本世紀6大藥物「敗筆」

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面對不斷出現的新病種，我們無奈地選擇了與它們共生存

進入21世紀以來，人類漸漸領悟到自己的能力極為有限，我們無法再像征服天花一樣消滅另一個疾病。面對不斷出現的新病種，我們無奈地選擇了與它們共生存。無論是發達國家還是發展中國家，新世紀的頭號致死疾病是慢性病，在損害人類健康的同時，還剝奪了人的社會價值。世界各國不約而同地把目光聚集到了心血管、糖尿病、自身免疫性疾病及慢性腎病等領域，隨著大量基礎研究對發病機理的深入了解，許多令人興奮的動物試驗結果在新世紀過渡到了人體，許多改善生活質量的藥物成為重磅炸彈。在我們為這些進展興奮的時刻，意想不到的不良反應事件不斷湧現，它們的發生既有各自特色，也有共同的規律，或許，還是可以避免的。

德國單抗事件

2006年，德國TeGenero公司的超級抗TGN1412 - CD28單克隆抗體（Super Antibody）開始了I期臨床試驗，該單抗被靜脈注入到了6名英國年輕志願者的體內。不到半個小時，所有的受試者均出現了呼吸困難、心悸、全身腫脹等嚴重不良反應，需緊急搶救。

臨床前數據顯示，此單抗在大鼠及靈長目動物中均特異性地刺激產生T調節細胞，誘導了免疫耐受，然而在人體中，則激發了淋巴因子風暴（Cytokine Storm），導致了嚴重的炎症反應。

國際所有的著名雜誌均關注了這一事件，並提出要保護受試志願者，限制該公司的激進行為，呼籲科學地設計I期臨床試驗，並冷靜的看待動物實驗數據。

輝瑞危機

2006年，另一舉世矚目的藥物事件來自輝瑞，該公司耗資8億美金的15000人的臨床試驗被終止了。

輝瑞公司發展的重磅產品 Torcetrapib 在實施III期臨床試驗中，導致病人死亡率顯著高於對照組。

此前，動物實驗及II期臨床試驗的數據均顯示了滿意的療效，提示該葯能顯著升高HDL（高密度脂蛋白）的水平。大量流行病學研究提示：心血管疾病病人的LDL（低密度脂蛋白）水平高，HDL低，從理論上講，降低LDL的同時，提高HDL，可以減少心臟病的發生。但事實再次證明：動聽的理論不能代表事實。輝瑞公司為此付出了沉重的代價，在事件發生後，股票市值大降，並實施了公司有史以來最大規模的全球大裁員。

新世紀創造的3個重磅藥物，都以退市告終

美國默克公司的萬絡、安進公司的促紅素及葛蘭素史克的羅格列酮針對的都是發病率日益增高的慢性病。由於良好的療效及廠家的強力推動，在上市後短時間內，銷售額均達數十億美元。

但後來，萬絡及促紅素分別因過度推廣及擴大適應症發生了安全隱患，或被迫撤市，或被FDA限制使用、添加黑框，國家醫保停止付費。事件造成兩個公司市值在一天內下跌20億～90億美元，引起醫療索賠訴訟達一萬多起。

克里夫蘭大學的Nilson教授對羅格列酮的42個臨床試驗進行了薈萃分析，結果提示，羅格列酮可顯著增加心肌梗死的風險。在此文章發表之前，史克公司內部的學者也對羅格列酮進行了薈萃分析，結果相似，但史克公司辯稱，薈萃分析僅能提示風險信號，不能下結論。2007年FDA經聽證後，對所有數據進行評估，責令葛蘭素史克公司在說明書上添加了黑框。

因以上藥物應用廣泛，導致公眾非常恐慌，FDA頗為被動。早在萬絡撤市6個月前，FDA流行病學專家就通過對照研究分析，發現了萬絡導致心血管損害的風險信號，但未引起FDA其他官員們的重視，事件被披露後，引起了公眾及政府對FDA的極大不信任。

默沙東HIV疫苗項目受重創

美國默沙東公司將B亞型HIV的gag、pol及nef基因轉移到腺病毒內，製造出最有希望的預防HIV感染的疫苗。但2008年，多國多中心的HIV疫苗試驗（Step Study）顯示了令人失望的結果：HIV感染率在接種疫苗的人群中為4.6%，高於對照組的3.1%，耗資巨大的Step Study宣告失敗。

當獲知此結果後，美國國立衛生研究院（NIH）宣布將取消另一項類似的HIV疫苗試驗。艾滋病中心的主任Fauci教授無奈地提出：我們對HIV的了解還太膚淺，NIH將把財力及人力轉向基礎研究，不再貿然開展抗HIV方面的臨床試驗。

我們對疾病的認識非常有限，一些很動聽的理論及基礎研究，在臨床試驗中屢遭重創。有學者將Step Study的失敗，比喻成醫學界「挑戰者」太空梭的失事。

新葯研發的坎坷，帶來啟示

新世紀發生的藥物不良反應事件提示我們：

在為基礎研究取得突破性進展而歡呼時，要保持清醒的頭腦，要科學評估新技術過渡到人體研究的可行性及方法學，保證受試者安全。

治療慢性病的長期用藥需要更高的安全性，目前的臨床前及臨床研究方法已不能完全適用，需要尋找更加科學、合適的評估方法。

應重視上市後的觀察性研究，不放過任何風險信號。

生產企業應科學地、有節制地開展商業推廣，避免藥害的失控，造成巨額損失。

公眾應冷靜地對待新葯及它們的不良反應，不可期望值太高，亦不必過分地恐慌。

國家主管部門應積極支持及組織上市後的安全性評估，站在公正的立場，對藥物安全隱患及時警示，採取適當的行動，避免被動局面。

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