聽課筆記｜OnSITE腫瘤研究者培訓（一）

作者：Joice HU，締脈醫學副總監

由於惡性腫瘤的高發病率和死亡率，抗腫瘤藥物的研發已然成為目前以及未來整個新葯研發中最重要的部分。經過幾十年的不懈努力，我國抗腫瘤藥物的臨床研究已經取得了顯著進展，積累了一定的經驗，由此帶來了腫瘤內科的快速發展、腫瘤內科和腫瘤綜合治療水平的顯著提高。但是近年來，隨著腫瘤免疫，精準治療等新治療的不斷湧現，以及政策法規對與臨床研究的相應更新，對臨床研究相關人員的要求也在不斷提高。基於此巨大的需求，DIA聚集臨床和工業界的多方專業資源，開展了OnSITE（Oncology Study Investigator Training/Engagement腫瘤研究者培訓）項目，聚焦腫瘤藥物研發相關政策法規，GCP和倫理審核，腫瘤臨床研究設計，療效和安全性評估，風險管控和真實世界研究8大模塊，於11月16-17日，面向臨床研究者和相關專業人員，開展了首期2天的旗艦培訓課程。

OnSITE八大模塊

第一部分：腫瘤臨床研究相關法規介紹

講者：汪旭

武田製藥高級註冊事務經理

在過去，由於中國藥品註冊申請時限長，制約了自主創新和跨國研發，也延遲了仿製葯的上市，最終影響了藥物的可及性。自2015年來，一系列的政策法規相繼出台，在提高審評質量的同時，也通過優先審評制度、溝通交流制度、臨床試驗默認許可制度等一系列法律法規簡化審批程序、鼓勵研究創新。

在此一系列的改革之下，目前根據CDE網站公示信息所示，通過默示許可制獲得臨床試驗批准的時限已顯著的縮短，最短的案例僅為2個月。而對於臨床急需藥品，根據事先的溝通交流確定，可基於可合理預測臨床獲益的替代終點批准，也可以基於早期中期數據顯示的較現有治療的明顯優勢，在要求上市後確證性臨床試驗的基礎上提前批准。而對於罕見疾病，在境外批准的基礎上證明無種族差異後也可在技術審評後獲批。

政策的改革帶來了機遇，使我國新葯研發時間與歐美的差距縮短，也有利於腫瘤藥物的研發和准入環境。同時，也帶來了挑戰，創新研發的進步還需要各相關方相互配合共同完成。

第二部分：臨床研究倫理審核

新形勢下腫瘤疾病

創新藥物研究者的倫理要求

講者：陸麒

上海仁濟醫院倫理辦公室主任

上海市醫學倫理學會副秘書長

遞交臨床研究的倫理申請，需要首先明確倫理審查的具體要求，包括研究方案、知情同意書、招募材料、研究者資質和其他的相關材料，以及這個材料的要求。臨床研究在科學性的基礎上，需要明確試驗的風險和獲益，確保受試者知情同意的完全告知、充分理解和自主選擇， 並注意受試者的醫療和保護、隱私和保密。

不同的臨床研究在倫理審查時也有不同的關注點。比如觀察性研究，要警惕隱藏干預，注意敏感信息保護，知情同意的獲得；而四期臨床研究要注意藥物的適應症和潛在的市場推銷。在未來，隨著基因治療、幹細胞治療的發展，這些研究的倫理審查也將面對新的挑戰。

最後，陸主任總結了倫理審查的48字箴言。

「知己知彼、百戰不殆

不爭時間、確保質量

事必躬親、瞭然於胸

精誠合作、互諒互助

加強溝通、及時答覆

倫理是友、保駕護航」

第三部分： 腫瘤臨床研究設計

腫瘤臨床試驗的背景及重要性，

試驗方案中臨床醫學角度的考量

講者：黃薇

百濟神州醫學部執行總監

隨著腫瘤免疫治療的發展，腫瘤治療已經進入了個體化治療的PHC2.0時代。腫瘤免疫研究相比以往傳統非免疫治療的研究，在研究設計、研究終點、人群選擇及安全譜等方面都有所不同， 比如適應性設計；由於免疫治療的延遲反應，設立OS作為聯合主要終點；選擇PD-L1+患者群；警惕免疫相關不良反應。

除了藥物的註冊臨床研究，研究者發起的臨床研究對促進創新研發也是一個經濟有效的方式。

黃博士對目前腫瘤研究所選取得研究終點進行了詳細得介紹和比較（見表1）。此外，研究人群（入排標準）的選取，醫學監察對一個研究的成功也是至關重要的。

表1 抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗終點的比較▼

在安全性方面，免疫檢查點藥物的安全性特徵和既往的治療有很大的不同，需要加強免疫相關不良反應（irAE）的識別，早期發現和及時治療是處理此類別不良反應的關鍵。

創新性臨床試驗的現狀和未來

講者：陸舜

上海交通大學附屬胸科醫院

上海市肺部腫瘤臨床學中心主任

隨著腫瘤藥物的不斷創新，腫瘤臨床試驗也面臨著巨大的革新。相比傳統化療藥物，分子靶向藥物由於其毒性小，無需周期性給葯，可以連續使用，給藥劑量方面，最佳生物劑量的概念也代替了傳統的MTD，可以固定劑量給葯，無需計算體重/體表面積。

新型的抗腫瘤藥物可以通過生物標誌物來預測療效，因此，這些藥物在驗證臨床療效的同時，需要進行伴隨診斷的開發，這就是整合生物標誌物的藥物的研發。腫瘤臨床研究設計的未來將通過伴隨診斷以生物標誌物來選擇患者（研究樣本量相對小，但篩選樣本量大），對I期臨床研究進行擴展，採用傘式和籃氏的研究設計，研究終點考慮PFS（無進展生存期）和RR（反應率）。而研究成功的秘訣在於找到驅動基因和目標人群，研究的速度也非常重要。

中國的創新藥物研究設計需要在經典中不斷推陳出新，建立在科學合理的基礎上進行小修小補，例如基於現有的數據和人群特點找到快速篩選的方法；對傳統理念也需要有合理的突破，比如ADJUVANT研究就跳出了RADIANT研究先做化療再和安慰劑進行對比的傳統設計，直接和化療藥物進行頭對頭比較。無縫設計可以幫我們更高效的確定生物標誌物的界值或狀態。籃氏/傘式設計和真實世界研究也可以給我們提供更多科學有效的創新方式。

試驗方案中的統計學考量，

腫瘤藥物臨床試驗設計概述，

破解臨床研究結果的密碼

講者：邱婧君

百濟神州生物統計副總監

試驗方案中的統計學考量這一部分介紹了臨床研究中的統計學基礎知識，包括描述統計和統計推斷中的基本概念。此外，在腫瘤研究中由於多個終點（如聯合主要終點）、多此分析（如適應性設計、中期分析）、多臂/多劑量組，多亞組分析的使用，需要使用多重比較的統計學方法。通常我們接受5%的假陽性率，但每一次額外的比較都會增加至少一個假陽性發現的總幾率，因此，我們需要考慮總體I類錯誤（FWER）並進行多重性校正。在樣本量計算時，除了I類錯誤（體現為α值）和II類錯誤（體現為檢驗效能）外，我們還需要考慮隨機比率，界值（在非劣效或者生物等效性研究中），聯合終點，中期分析等多種因素，入組率、研究間期和脫落率也需要考慮，尤其是在觀察生存時間的研究中。

腫瘤藥物臨床試驗設計的部分介紹了幾種目前腫瘤研究中常用的新型研究方法：適應性設計（圖1）和無縫設計（圖2）已逐漸廣泛應用於抗腫瘤藥物的研發中，以期更有效地講優選的藥物或治療方案提供給患者；而籃氏、傘式、平台設計（圖3）等也為抗腫瘤藥物的研發提供了更多的可能性。

圖2 無縫設計▼

圖3 籃氏、傘式、平台設計▼

在解讀臨床研究的數據時，RR（相對危險度）和OR（優勢比）的概念一直是容易混淆的部分。邱老師對這些概念做了詳細的解釋（表2），而在腫瘤藥物臨床研究中更常見的Hazard Ratio（風險比，當反應變數為事件發生的時間時，一個治療組的事件的風險與比較組的風險之比）與RR相似，但是考慮了時間的因素。除了生存分析中常見的Kaplan-Meier曲線外，我們還了解了瀑布圖、火山圖、森林圖等不同的數據表現形式，更有利於對療效和安全性的解讀（圖4）。

表2 RR與OR的比較▼

圖4 生存分析中的常用圖表▼

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