難怪阿爾茨海默病難治!科學家發現數千種App基因變體

最新 11-26

　　來源：奇點網

　　不得不說活得長就是好，活得久了什麼都能見到，大腦這個人體最複雜的器官一次又一次刷新我們的認知，誰能想到呢，神經元竟然比其他體細胞都「技高一籌」，竟然還會只有免疫細胞才會的基因重組！

　　本周《自然》雜誌刊登了一篇來自Sanford Burnham Prebys醫學發現研究所（SBP）的最新科研成果[1]，研究者們終於確定大腦神經元存在基因重組現象，特別是研究所關注的與阿爾茨海默病（AD）有關的澱粉樣蛋白前體蛋白（App）基因，竟然能夠產生數千種變體！

　　一方面，這個新發現說明屢戰屢敗的β澱粉樣蛋白理論或許並未走錯；另一方面，App的基因重組與逆轉錄機制有關，結合HIV感染者幾乎不得AD的現實，或許逆轉錄酶抑製劑是AD的一個可能的新療法！

　　就算不談對疾病的意義，光是發現神經元也會基因重組這個事情就夠神奇的了，難怪有科學家評論這項研究是「近年來分子生物學領域最大的發現之一」、「里程碑式的研究」。

通訊作者Jerold Chun

　　以前我們寫到光遺傳學的時候曾經為大家介紹過，人的大腦是一個十分複雜的器官，神經元之間異質性非常高，高到兩個相鄰的神經元甚至可能具有完全不同的功能。是什麼讓神經元有了「七十二變」的能力呢？科學家最初給出的猜測就是，基因重組[2]。

　　想必大家了解的基因重組發生在生殖細胞中，其實體細胞也會這個絕技，比如說免疫細胞，準確來說就是產生抗體的B細胞[3]，為了高效生產抗體，它編碼抗體可變區的基因就可以通過重組形成新的DNA分子。

　　那神經元到底會不會這個技能呢？科學家們雖然發現了神經元中的基因鑲嵌現象，也確定了不少重組模式，但是從沒有在特定的基因上證實重組的存在[4]。

　　於是這次研究者們就把目光放在了App基因上，這個基因表達的澱粉樣蛋白前體蛋白經過分泌酶水解，產生的就是具有神經毒性的β澱粉樣蛋白肽和蛋白沉澱，也就是阿爾茨海默病的病理因素之一[5]。散發性阿爾茨海默病（SAD）患者和唐氏綜合症患者都存在APP拷貝數增加的問題，可見App基因應該對病理進展有作用[6]。

App基因在21號染色體上，它的拷貝數也和唐氏綜合症有關

　　當分析來自AD患者大腦的神經元時，研究者檢測到了完整的App基因，也檢測到了幾個已知與疾病有關的變體，不過奇怪的時，他們發現了更多的預料之外的變體基因。

　　這些基因和以前報道過的變體都不同，很多都表現出中部外顯子丟失，兩端外顯子連接在一起，其中很常見的一類是3號外顯子和16號外顯子的連接（R3/16）。研究者把這些變體叫做gencDNA。

　　但是這似乎是App特有的現象，另外一種與AD有關的基因早老蛋白1（PSEN1）就沒有發現這樣的變體。

App的各種gencDNA

　　對比AD患者和健康人的神經元，差別很驚人。來自5名AD患者的96424個神經元中，共檢測到了6299種獨特的App序列，包括45種外顯子連接；同樣來自5名健康人的162248個神經元中，則只發現了1084種獨特的App序列，只有20種外顯子連接。

　　來自AD患者的gencDNA不單單是數量上有近六倍的碾壓，其中還有11種已經被證實與AD的家族性發病有關了！而這些變化在非神經元細胞中是不存在的。

　　研究者把部分gencDNA的表達產物拿到體外與細胞培養，證實了某些gencDNA產物是有生物毒性的。

　　研究者還在AD小鼠模型中進行了檢測，發現隨著年齡的增長，小鼠腦中也出現了越來越多的gencDNA，同樣，在非神經元細胞中也不存在這樣的變化。

無論數量還是種類，AD患者的APP gencDNA都遠超正常人

　　那這些gencDNA是怎麼來的呢？

　　看看這些gencDNA的長相，缺內含子，還有細胞特異性的亞型，感覺很像經過剪接的RNA。研究者猜測，說不準這些gencDNA就是從RNA來的，經過逆轉錄才成了今天的樣子！

　　經過實驗，研究者確定了兩個gencDNA產生的必要條件：一是內源性逆轉錄酶的活性，二是過氧化氫導致的DNA鏈斷裂。考慮到逆轉錄過程實際上很「粗糙」，研究者認為這導致了更多不同的基因變異。

　　那麼這或許就能夠解釋為什麼這麼多年來針對β澱粉樣蛋白的臨床試驗屢屢失敗了。通訊作者Jerold Chun做了個很妙的比喻，如果把DNA看作是一種語言，那麼App基因就是一個單詞，現在科學家發現一個單詞可以產生數千個我們從來都不認識的單詞——那麼原本針對某種單一蛋白的治療方法不起效也就不足為奇了。

　　這應該是件好事，至少這麼多年來朝向β澱粉樣蛋白所作的努力並不是完全白費的。

　　另一方面，逆轉錄酶作用的發現意味著目前已被FDA批准的抗逆轉錄病毒療法或許可以用於治療AD。流行病學數據也給了這個觀點有力的支持，HIV感染者極少患AD——事實上首個共病病例2016年才出現[7]。

　　Chun認為，在當前對AD束手無策的情況下，考慮到HIV藥物普遍很安全，儘早開始相關的臨床研究也未嘗不可[8]。