斯克里普斯研究科學家公布了真正有突破的新型HIV疫苗策略

斯克里普斯研究所的新候選HIV疫苗克服了阻礙先前疫苗研究的技術障礙，並在動物實驗中刺激了強大的抗HIV抗體應答。

11月23日發表在《科學進展》雜誌上的一篇論文描述了新的疫苗策略，該策略基於艾滋病病毒包膜蛋白Env，眾所周知，這種複雜的、形狀改變的分子很難在疫苗中以誘導對HIV的有用免疫的方式產生。

然而，斯克里普斯研究所的科學家們發現了一種簡單、優雅的方法來穩定Env蛋白，使其穩定在所希望的形狀中，即使對於不同的HIV毒株也是如此。這些穩定的Env蛋白被安裝在病毒樣顆粒上，以模擬整個病毒，在小鼠和兔子中激發出強大的抗HIV抗體應答。基於這種策略的候選疫苗現在正在猴子身上進行試驗。

斯克里普斯研究所綜合結構與計算生物學系副教授Jiang Zhu說：「我們認為這種新方法是解決HIV疫苗設計的長期問題的有效方法。」

通過複製Env研究HIV的表面發現，它們的主要功能是抓住宿主細胞並破解它們以引發感染。由於Env在感染中起著關鍵作用，並且是感染宿主免疫系統接觸最多的病毒結構，因此它一直是HIV疫苗努力的主要目標。這個想法是用整個Env蛋白或其亞單位接種人們以刺激產生能結合Env的抗體，希望這些抗體能夠防止HIV在將來暴露於該病毒時感染宿主細胞。

當然，到目前為止，還沒有HIV疫苗在大規模臨床試驗中有效。許多研究人員認為，如果HIV疫苗以與感染細胞之前的真實病毒上Env的形狀非常相似的方式將Env蛋白呈現給免疫系統，那麼它可以起作用。但是正確地展示EnV是一個巨大的挑戰。

在HIV病毒上，Env從病毒包膜上突出成緊密的三簇，稱為三聚體，這些複雜結構在感染細胞之前和之後採取完全不同的形狀。儘管HIV疫苗研究人員進行了數年和數千萬美元的試驗，卻未能找到一種廣泛適用的方法，使Env三聚體穩定在理想的感染前形狀。

Zhu說：「迄今為止報告的三聚體穩定解決方案對少數HIV毒株有效，但並非普遍適用。」我們稱之為Env trimer"meta."是基於trimer的HIV疫苗設計的核心問題。

Zhu受過生物物理學家的培訓，他尋求解決環境穩定性問題的更普遍的方法。在2016年的一篇論文中，他和他的斯克里普斯研究同事報告說，修改環境病毒中名為HR1的短而有彈性的部分可能會起到作用——它允許環境病毒停留在感染前「封閉」的狀態。

在這項新的研究中，他和他的團隊表明，這種策略確實對來自世界各地流行的不同HIV毒株的Env三聚體有效。這種「未處理的預混優化」（UFO）方法，正如他們所說的，產生Env三聚體，這些三聚體穩定在封閉的形狀中，並且能夠在通常用於生物技術製造的細胞類型中高效地生產，而令人驚訝地幾乎不需要純化。

「到目前為止，在我的實驗室里，我們已經對Envs的30到40種不同的HIV毒株進行了修改，在大多數情況下，它起到了神奇有效的作用，」Zhu說。

他和他的同事們進一步優化了他們的疫苗策略，通過將穩定的Env三聚體（每次最多60個）與單個納米顆粒進行遺傳連接，這些納米顆粒模擬了整個病毒的球形。以這種方式，疫苗分子雖然是人造的，並且缺乏用於病毒複製的遺傳物質，但在免疫系統看來非常像一種真正的入侵病毒，並刺激更強烈的反應。

Zhu和他的研究小組發現，在小鼠體內，在短短8周內，一種納米顆粒上的Env-on-nano.（納米顆粒）疫苗樣本激發的抗體在實驗室測試中成功地中和了一種自然循環的HIV毒株，這種毒株是先前候選疫苗通常無法抵禦的。

Zhu說：「這是任何候選HIV疫苗首次在小鼠中誘導出這種期望的抗體應答。」類似地，在兔子中獲得了前所未有的結果，表明基於納米顆粒的方法明顯優於使用分離的Env蛋白——它引起明顯更強的響應，並且更快。

在得克薩斯州聖安東尼奧市由國家衛生研究院資助的西南國家靈長類動物中心，目前正在對24隻猴子進行進一步測試。

Zhu和斯克里普斯研究公司已經將他們的HIV疫苗技術授權給一家初創公司Ufovax LLC，該公司正在贊助正在進行的測試。Ufovax首席執行官Ji Li說：「我們現在正在測試兩種候選疫苗，它們基於來自不同HIV毒株的Env三聚體，再加上第三種候選疫苗，它們是三種Env疫苗的混合物。」我們認為，經過30年的艾滋病疫苗研究，這一新方法代表了真正的突破。」

參考文獻

Scripps Research scientists unveil promising new HIV vaccine strategy

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