露露和娜娜 被基因編輯過的人生會怎樣？

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　　露露和娜娜，被基因編輯過的人生會怎樣？

　　這種治療艾滋病的基因療法不是一般的對體細胞進行修改，而是對胚胎細胞進行基因編輯修改。它與體細胞基因療法的最大區別在於，如果失敗，將影響到下一代，甚至子子孫孫。因為，它們會隨胚胎基因遺傳下去，無窮匱也。

　　冰川思享號特約撰稿 | 張田勘

　　南方科技大學副教授賀建奎在第二屆人類基因組編輯峰會召開前一天（11月26日）宣布：一對基因編輯嬰兒於2018年11月在中國健康誕生。這是一對雙胞胎姐妹——露露和娜娜，她們在胚胎形成時經過基因剪刀CRISPR/Cas9對其生殖細胞核中一個基因（CCR5）進行了編輯修改，使得她們出生後即能天然抵抗艾滋病。這是世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒。

　　現在，全球已經有122位科學家公開發表聲明，集體譴責這一試驗，稱這是打開了「潘多拉魔盒」。而且，還有科學家認為，基因編輯嬰兒危及科學與社會的關係，損害中國的國際科學聲譽，並可能使全球基因療法的發展倒退多年。

　　▲科學家集體發聲明抵制「基因編輯嬰兒」（圖/網路）

　　深圳市醫學倫理專家委員會也發表聲明，已啟動對深圳和美婦兒科醫院倫理問題的調查。南方科技大學同時發表聲明稱，賀建奎副教授將基因編輯技術用於人體胚胎研究，生物系學術委員會認為其嚴重違背了學術倫理和學術規範。

　　多變的艾滋病病毒

　　國際國內一致地批評和指責基因編輯嬰兒，問題的核心在什麼地方呢？如果我們把眼光放到艾滋病的形成、治療、預防的歷史，以及目前的現狀來看，並且從基因編輯嬰兒的核心來觀察，可能會獲得一些答案。

　　1981年6月5日，美國疾病控制和預防中心（CDC）報道，洛杉磯地區5名健康的男同性戀者患了卡氏肺囊蟲肺炎（PCP），這就是人類最早發現的艾滋病，只是當時人們並不知道，而稱其為卡氏肺囊蟲肺炎。

　　不過，多年來，人們已經知道，艾滋病病毒（HIV）依靠幾種手段侵犯人類。

　　一是藉助人類免疫T細胞上的分子標記，這些標記也像是門把手或支點，如CD4分子和CCR5趨化因子。二是採用寄生的方式，一旦入侵T細胞後，HIV分子就把自己的一段基因塞入T細胞的DNA中，跟隨T細胞的DNA進行複製，然後再釋放到血液中感染更多的T細胞。三是HIV有多種類型，並且可以隨時變化自己的分子結構，以躲避T細胞識別和攻擊。

　　僅在類型上，HIV就擁有了類似孫悟空72變的本領。分子生物學家的檢測發現，HIV可以分為兩大類，HIV-1T和HIV-2，但是，僅在HIV-1中，中國就是世界上HIV亞型種類最多的國家之一，共有A、B（歐美B）、B』（泰國B）、C、D、E、F、G8種，以B』和C型居多，B』型佔47.5%，C型佔34.3%，E型佔9.6%，其他亞型分別佔5.7%~0.3%。

　　同時，一些研究人員對廣西HIV-1感染者的HIV-1膜蛋白基因C2-V3區核酸片段並提純回收，進行核苷酸序列測定與亞型分析，發現廣西HIV-1流行毒株的基因變異程度較大。14份HIV-1核苷酸序列測定與亞型分析結果表明，9份為B亞型，5份為E亞型。另外，對貴州11例感染HIV-1的病人分析，B亞型有7例，C、E亞型各2例。

　　因此，只要沾上HIV，憑HIV的詭計多端和神秘變化，人們就很難脫身。不過，T細胞上的分子受體CCR5可能是HIV更喜歡的「幫凶」。就像HIV多變一樣，CCR5也有基因變異性，如果它一變異，艾滋病病毒就無法識別它，也無法藉助這個幫手進入T細胞。

　　▲艾滋病病毒（圖/圖蟲創意）

　　研究人員是在對各個國家和民族的人感染HIV時發現這一秘密的。美國黑人比白人容易患艾滋病，因此有研究人員推測，是不是他們性亂程度高造成的？在進行實際調查時發現，黑人的CCR5基因變異率較低，他們體內的CCR5不太會裝扮改變自己，也就不能阻止艾滋病病毒的入侵。

　　再對其他人種進行調查發現，黑人的CCR5變異率僅為1.6%，美國白人的CCR5基因變異率為10%，歐洲人則為8%。只有俄羅斯人的CCR5基因變異率最高，為12%。顯而易見，黑人的艾滋病易感率高與CCR5變異率的大小有重要關係。

　　不幸的是，中國人身上的CCR5基因的變異率可能是世界上所有人種中最低的。中國研究人員王福生和蔣建東在國內各地隨機抽取1300人的基因，經測定表明，只有3人的CCR5基因有突變。這說明，中國人的CCR5基因變異率比黑人還低，也意味著中國人比黑人更容易感染艾滋病。

　　於是，針對CCR5基因的研究和治療就成為征服艾滋病的一個重要方向。不過，在賀建奎團隊之前，世界各國的研究人員還進行了其他研究，主要是治療（包括移植幹細胞治療、藥物治療）和疫苗研發。

　　神秘的柏林病人

　　在世人的眼中，艾滋病是不可治癒的。但是，世界上第一位被專家認可治癒了艾滋病的病人是「柏林病人」，這是最早的稱呼，為的是保密，同時人們當初也對他的治療效果表示懷疑，希望用時間來檢驗。後來，他的真名實姓才被公布，是美國人蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）。

　　2000年，在德國任翻譯的布朗患上了白血病和艾滋病兩種病。2007年，當時在柏林的布朗求醫於腫瘤病和血液病專家胡特。經過胡特診斷，發現布朗的白血病比艾滋病更嚴重。胡特決定先全力治療布朗的白血病，方法是進行骨髓移植。經過3年的治療，沒想到，不僅治癒了布朗的白血病，還連同他的艾滋病也治癒了，標誌是，布朗的血液中查不出HIV了。

　　而且，多年後，柏林病人身上也幾乎查不到HIV，說明他已經擺脫了常人不可能擺脫的艾滋病魔鬼。原因何在呢？治療柏林病人的醫生首先想到的是，柏林病人接受過他人的骨髓移植治療白血病，於是決定檢測柏林病人的血液和幹細胞成分。這一檢測，獲得了驚人的發現，柏林病人在移植骨髓幹細胞時意外地獲得了變異的CCR5基因，這種變異基因編碼產生的CCR5趨化因子讓HIV難以識別並無法利用CCR5因子進入T細胞。

　　圖/圖蟲創意

　　這就證明，以前對不同種族的人的研究結果至少是部分正確，變異的CCR5基因的確有減少HIV感染的效果。但是，CCR5基因變異是天生的，在不同種族人身上比例不同，尤其在中國人和黑人身上較少，想要利用這種變異基因來治療艾滋病就像中大獎一樣，不具有普遍性。而且，骨髓幹細胞移植的費用高昂，技術比較複雜，治療過程也充滿風險。

　　更重要的是，如果能找到有CCR5基因變異的人，而且人家也願意成為供者，提供骨髓或血液幹細胞給病人，在治療時也首先要與患者（受者）白細胞表面抗原相匹配，才能進行移植。雖然CCR5基因變異的人在俄羅斯和北歐人體內存在的比例較高，但要找到供者和受者的白細胞表面抗原相匹配也很難。

　　也就是說，同時符合這兩個條件很難，因此治療柏林病人的骨髓幹細胞移植只是一種奢侈的試驗性療法，無法飛入尋常百姓家。

　　胚胎基因編輯登堂入室

　　現在的基因編輯嬰兒顯然是受到CCR5基因變異的啟發。既然無法獲得自然變異的CCR5基因，而且移植他人的變異CCR5基因又昂貴，何不採用基因編輯的方法讓正常的CCR5基因變異來抗禦艾滋病呢？

　　有這個想法的不止是中國科學家，世界各國的科學家都在探索，但是由於技術的不成熟，以及建立在技術保障之上的倫理規章，讓全球的科學家都不願也不敢輕舉妄動。

　　圖/東方IC

　　最重要的原因在於，這種治療艾滋病的基因療法不是一般的對體細胞進行修改，而是對胚胎細胞進行基因編輯修改。它與體細胞基因療法的最大區別在於，如果失敗，將影響到下一代，甚至子子孫孫，無窮匱也。因為，它們會隨胚胎基因遺傳下去。但是，體細胞基因療法如果失敗，傷害的也就是一個人，即患者本人，不會傷及他/她的後代。

　　對這一點上，以及多種倫理規定和技術缺陷，賀建奎團隊認識得非常清楚。賀建奎在2017年2月發表的，題為《人類胚胎基因編輯的安全性尚待解決》的文章中指出，儘管美國科學院在2017年2月發布報告稱，編輯人類胚胎DNA以阻止嬰兒疾病在倫理上或許可被接受，相當於為人類基因編輯開黃燈，但還是有很多倫理和技術難題需要首先解決。這些問題都涉及到安全。

　　一是基因編輯技術還未經過完備的模式動物（如猴子）及細胞系安全性評估；二是人類基因編輯後可能出現脫靶效應，需要建立質量控制流程來加以規避；三是在進行胚胎基因組編輯時，嵌合體問題還未解決，可能帶來的影響還未釐清；四是胚胎髮育會受到怎樣的影響，需要在分子水平或功能水平得到詳盡研究；五是經過基因編輯的人類，在繁衍多代以後會不會有影響？需要由動物模型得到驗證。

　　而且，賀建奎也清楚，CRISPR-Cas9基因剪刀是一種新技術，需要進行更深入的研究和了解。不論是從科學還是社會倫理的角度考慮，在沒有解決這些重要的安全問題之前，任何進行生殖細胞系編輯或製造基因編輯的人類的行為都是極其不負責任的。

　　圖/圖蟲創意

　　換句話說，在沒有解決這些問題之前，任何用基因剪刀編輯嬰兒的行為都是人類社會不接受的。這也是基因編輯嬰兒必須受到嚴格的倫理審批的原因。

　　現在，在編輯和創造嬰兒方面走在世界前列的英國，如果要編輯胚胎，需要獲得英國衛生部和英國人類生育與胚胎學管理局(HFEA)的批准，並且需要專門的倫理審核通過後才可進行研究。同時，英國嚴格規定，編輯胚胎基因可以，但要求所有試驗胚胎在發育第14天銷毀，禁止移植入母體，也就根本不可能讓基因編輯嬰兒出生。

　　後果

　　並非說，其他國家沒有批准的研究中國就不可以做，而是這樣的試驗性治療研究是否能保證後代的安全。一些基因編輯和遺傳的後果已經通過科幻作品告訴人們了，較早的有《弗蘭肯斯坦》，後來的有《綠巨人》。

　　《綠巨人》的主人公浩克是世界著名的物理學家，在一次意外中受到了被自己製造出的伽瑪炸彈的放射線大量輻射，身體產生異變，後來，每當他情緒激動心跳加速的時候就會變成名為浩克的綠色怪物。由於變身後往往不受控制，傷害他人。為了不傷害自己周圍的人，浩克遊走於世界各地尋找控制憤怒的方法，即便如此他也會造成毀滅性的破壞，因此他成為警方與有關單位追捕的對象。

　　▲綠巨人浩克（圖/圖蟲創意）

　　然而，基因編輯嬰兒的後果可能比綠巨人還要嚴重。已經有研究人員進一步發現，有「基因魔剪」之稱的CRISPR-Cas9基因組編輯技術並不精準，脫靶率較高。

　　英國《自然·生物技術》雜誌發表英國維康桑格研究所艾蘭·布拉德雷等人的一項研究，指出CRISPR-Cas9會在靶點附近引起DNA刪除或重排，結果比此前預期的要嚴重。對小鼠和人類的實驗室細胞系研究發現，除了已知的伴隨DNA雙鏈斷裂修複發生的小規模DNA錯誤外，CRISPR-Cas9技術還可能在靶點附近導致大規模的DNA刪除，在部分情況下，甚至引起複雜的DNA重排，導致臨近基因或調控序列受到影響，並改變細胞功能。

　　一個簡單的情況是，如果後代的基因重排，後果可能是龍不生龍，鳳不生鳳；也可能是後代變成比弗蘭肯斯坦還要奇怪和厲害的怪物，如古希臘神話中的喀邁拉（Chimera），即母山羊，它擁有羊身、獅頭（赫西奧德的《神譜》中記載有說它有三個頭）和蛇尾，會噴火。這就是基因編輯之後的嵌合體問題，即不同的基因嵌合，形成非人非馬，非牛非豬的生物。

　　圖/東方IC

　　也因此，世界主流科學家極力反對在安全問題尚未解決之前，進行人的胚胎基因編輯，即便需要如此做來讓人改頭換面，以治癒艾滋病，也首先得經過動物試驗，例如對非人靈長類（猴子）的試驗，才能過渡到人。

　　全球科學家的反對不是沒有理由的。

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