科學家們揭開了有前景的新艾滋病毒疫苗戰略

來自斯克里普斯研究所的一種新的候選艾滋病毒疫苗克服了阻礙以前疫苗努力的技術障礙，並在動物試驗中激發了強大的抗艾滋病毒抗體反應。

11月23日在《科學進展》(Science Advances)雜誌上發表的一篇論文描述了新的疫苗策略，該策略基於艾滋病毒包膜蛋白Env。眾所周知，這種複雜的、可變形的分子很難在疫苗中產生，從而導致對艾滋病毒的有效免疫。

然而，斯克里普斯研究小組的科學家們發現了一種簡單、優雅的方法，可以將Env蛋白穩定在理想的形狀，甚至適用於各種艾滋病毒株。這種穩定的Env蛋白被安裝在類病毒顆粒上模擬整個病毒，在小鼠和兔子體內引發了強烈的抗hiv抗體反應。基於這一策略的候選疫苗目前正在猴子身上進行試驗。

「我們認為這種新方法是解決HIV疫苗設計長期存在的問題的一種通用方法，」首席研究員、斯克里普斯研究所綜合結構與計算生物學副教授蔣竹說。

環境規劃署的副本研究艾滋病毒的表面;它們的主要功能是抓住宿主細胞並侵入它們引發感染。由於環境病毒在感染中起著至關重要的作用，而且是受感染宿主免疫系統接觸最多的病毒結構，因此它一直是艾滋病毒疫苗工作的主要目標。這個想法是將整個Env蛋白或其亞基接種給人，以刺激產生與環境結合的抗體，希望這些抗體能在未來接觸病毒時防止HIV感染宿主細胞。

當然，到目前為止，還沒有一種HIV疫苗在大規模的臨床試驗中有效。許多研究人員認為，如果一種HIV疫苗能夠將Env蛋白以一種與實際病毒在感染細胞之前的形狀非常相似的方式呈現給免疫系統，它就能發揮作用。但是，正確地介紹環境規劃署一直是一個巨大的挑戰。

在HIV病毒上，Env以三個緊密的三聚體(trimers)從病毒膜中突出，這些複雜的結構在感染細胞之前和之後呈現出完全不同的形狀。艾滋病毒疫苗研究人員儘管進行了多年和數千萬美元的試驗，但仍未能找到一種廣泛適用的方法，將Env三聚體穩定在理想的感染前形態。

朱教授說:「到目前為止，已經報道的三聚物穩定療法對一些艾滋病毒毒株有效，但還不能推廣。」「環境三聚體的『可轉移性』，正如我們所說，一直是基於三聚體的艾滋病毒疫苗設計的一個核心問題。」

朱、訓練有素的生物物理學家,Env穩定問題尋求一個更一般的解決方案,並在2016年的一篇論文中,他和他的斯克里普斯研究的同事報道,修改一個簡短的,有彈性的部分Env稱為HR1上可能會誘使它允許Env留在pre-infection,「封閉」的形狀。

在新的研究中，他和他的團隊表明，這一策略確實適用於在世界不同地區傳播的來自不同艾滋病毒株的環境三聚體。他們稱之為「未裂解預處理優化」(uncleaved prefusion-， UFO)的方法，可以產生穩定在封閉形狀的Env三聚體，並且可以在通常用於生物技術製造的細胞類型中高效生產，而且幾乎不需要提純。

「到目前為止，在我的實驗室里，我們已經對30到40種不同的艾滋病病毒株的環境病毒進行了這種改造，在大多數情況下，它都發揮了巨大的作用，」朱先生說。

他和他的同事進一步優化了他們的疫苗策略，他們將穩定的Env三聚體(一次最多60個)與單個納米顆粒連接起來，這些納米顆粒模擬了整個病毒的球狀結構。通過這種方式，疫苗分子雖然是人工合成的，而且缺乏病毒複製的遺傳物質，但在免疫系統看來，它非常像一種真正的入侵病毒，能夠刺激更強的反應。

朱先生和他的團隊在老鼠身上發現了一種納米顆粒環境疫苗樣本，在短短8周內，在實驗室測試中成功地中和了一種自然循環的HIV病毒株，這種病毒株是之前的候選疫苗通常無法抵抗的。

朱先生說:「這是第一次有候選的艾滋病毒疫苗在小鼠中引起這種理想的抗體反應。」在兔子身上也得到了類似的前所未有的結果，表明基於納米顆粒的方法明顯優於單獨使用Env蛋白——它能引起更強的反應，而且反應速度快得多。

位於德克薩斯州聖安東尼奧的美國國立衛生研究院(National Institutes of health)贊助的西南國家靈長類動物中心(Southwest National靈長目動物中心)正在對24隻猴子進行進一步測試。

朱和斯克里普斯研究公司已經將他們的HIV疫苗技術授權給了一家初創公司Ufovax LLC，該公司正在資助正在進行的試驗。Ufovax首席執行官季力表示:「我們目前正在測試兩種基於不同艾滋病毒毒株的Env trimers的候選疫苗，以及一種由三種基於Env的疫苗混合而成的第三種候選疫苗。」「我們認為，經過30年的艾滋病疫苗研究，這種新方法代表了一個真正的突破。」

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