具有Nrf2激活作用的二萜化合物

導 讀

轉錄因子Nrf2可激活人類基因組中500多種基因的轉錄，這些基因大多數都具有細胞保護功能。近日，山東大學婁紅祥教授課題組報道從一種苔蘚的次級代謝產物中分離得到了一些具有Nrf2激活作用的二萜化合物，相關研究發表於《Phytochemistry》，題為「Diterpenoids from the Chinese liverwortFrullania hamatilobaand their Nrf2 inducing activities」。

結果速覽

分離得到的化合物結構如下圖，其中化合物1-6是首次被報道的新二萜類化合物。

利用醌還原酶法測定化合物，其中化合物4和化合物8-11被證明具有通過Nrf2起到抗氧化的作用，它們可能是Nrf2激活劑。利用萊菔硫烷作陽性對照，化合物的活性如下圖：

其中化合物4的激活作用最好，研究表明化合物4能通過插入Keapl的口袋中從而影響Nrf2-Keap1的相互作用，其分子對接如下圖：

總結：從苔蘚植物Frullania hamatiloba中分離出11個化合物，其中包括6個新二萜類化合物和5個已知化合物，其中五種化合物具有抗氧化活性。對化合物4的深入研究表明，它通過激活Nrf2發揮細胞保護作用。因此，利用這類二萜類化合物激活Nrf2介導的防禦反應可能是一種疾病藥物治療的新策略。

ABSTRACT

Six previously undescribed labdane diterpenoids, frullanians A?F, along with five known diterpenoids, were isolated from the Chinese liverwortFrullania hamatilobaStephani.Their structures were determined using NMR data, electronic circular dichroism (ECD) calculations as well as the single crystal X-ray diffraction measurement. NAD(P)H: QR (quinone reductase) assay demonstrated that frullanian D and four known compounds displayed antioxidant effect mediated via Nrf2 (Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2) induction. Further investigation of the most bioactive frullanian D in MOVAS cells revealed that it ameliorated H2O2-induced oxidative insults without toxicity by increasing cell viability, attenuating morphological changes, and reducing intracellular ROS production. In addition, frullanian D promoted the nuclear translocation of Nrf2 and upregulated the expressions of antioxidant proteins NQO1 (NAD(P)H quinoneoxidoreductase 1) and γ-GCS (γ-glutamyl cysteine synthetase). Docking analysis using MOE software further supported the activation of the Nrf2 pathway by frullanian D.

https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2018.11.002

本期編輯：碳硼酸

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