為什麼科學界都在譴責基因編輯嬰兒事件？

　　來源：i黑馬網  文|楊碩

　　基因編輯意味著什麼呢？

　　最近世界上首例艾滋病免疫嬰兒在中國誕生的消息引起廣泛關注，這項手術通過基因編輯敲除了受精卵的CCR5基因，使得新生兒有可能天然免疫HIV病毒。在這一消息公布後，引起了科學界的一片譴責。科學界在譴責什麼？基因編輯是怎麼回事？我看了很多相關報道，都沒有說明白，只好自己動手。經過幾天查找資料和學習，有了初步的總結，在這裡為大家講解一下，希望對你們有益。

　　1、正在發生的基因革命

　　近年來，以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術為生命醫學帶來革命性變化，人們對基因編輯、基因治療等新技術寄予厚望，期待在臨床治療方面大放異彩、攻克頑疾難症。

　　這項技術足以被稱為一場科技革命。中美兩國都把基因編輯研究列入國家級戰略規劃。

　　2018年1月，美國宣布將在未來6年出資1.9億美元，支持體細胞基因編輯研究，以開發安全有效的基因編輯工具，治療更多人類疾病。美國不惜重金髮展基因編輯技術，顯然對該技術十分看好。

　　近兩年，中國在精準醫療領域政策發布也非常密集，對基因編輯等技術給予大量支持，並將精準醫療上升為國家戰略，計劃在2030年投入600億元。2017年4月印發《「十三五」生物技術創新專項規劃》，點明發展「新一代基因操作技術」。

　　研究報告顯示，2016至2020年全球精準醫療市場規模將以每年15%的速率增長。預計2020年全球精準醫療市場規模將破千億，達到1050億美元，「基因剪刀」將是撬動千億級大市場的一把鑰匙。

　　那麼什麼是基因編輯呢？

　　2、基因和相關疾病

　　基因是帶有遺傳訊息的DNA片段，基因支持著生命的基本構造和性能。儲存著生命的種族、血型、孕育、生長、凋亡等過程的全部信息。環境和遺傳的互相依賴，演繹著生命的繁衍、細胞分裂和蛋白質合成等重要生理過程。生物體的生、長、衰、病、老、死等一切生命現象都與基因有關。

　　基因突變既是生物進化的根本來源，又是導致許多基本的根本原因。

　　和基因相關的疾病主要有三種。

　　第一種，癌症或腫瘤。人的身體里有40萬億到60萬億個細胞，每個細胞都有基因，人類的細胞量是如此的龐大，所以細胞的基因突變隨時都在人體中發生。

　　人體的免疫系統可以識別出發生突變的細胞，並將其消滅，所以大多數時候人是安全的。

　　但是當基因突變的細胞突然劇增，比如遭到高輻射污染，或者免疫力突然下降，在體內的免疫系統沒有能力處理所有的突變細胞的時候，其中的一部分癌細胞就有了迭代的時間，迭代出免疫系統無法識別或者無法殺死的版本，就會發展成癌症或腫瘤。

　　第二種，基因缺陷疾病。人類的基因或多或少會有一些缺陷，但是在大多數情況下，缺陷基因不會引發遺傳病，因為人類的基因來自於父方和母方，當只有一條存在缺陷時，大多數情況下表現為隱性。

　　但是人類中一些不幸的個體基因缺陷被表現為顯性，比如困擾霍金一生的漸凍人症，亨廷頓舞蹈症，強制性脊柱炎，鐮刀型紅細胞貧血症等等。患有基因疾病的往往會痛苦一生。

　　第三種，病毒。病毒是一種個體微小，結構簡單，只含一種核酸（DNA或RNA），必須在活細胞內寄生並以複製方式增殖的非細胞型生物。

　　病毒是一種非細胞生命形態，它由一個核酸長鏈和蛋白質外殼構成，病毒沒有自己的代謝機構，沒有酶系統。因此病毒離開了宿主細胞，就成了沒有任何生命活動、也不能獨立自我繁殖的化學物質。一旦進入宿主細胞後，它就可以利用細胞中的物質和能量以及複製、轉錄和轉譯的能力，按照它自己的核酸所包含的遺傳信息產生和它一樣的新一代病毒。

　　寄生於細菌等微生物者，稱為細菌病毒，即噬菌體；其寄生於植物者，稱為植物病毒；其寄生於動物者，稱為動物病毒。

　　第一種、第二種基因疾病是細胞自身基因突變導致的，治療這兩種疾病最直接的方法就是把細胞中突變了的基因改回正常的基因編碼。這種修改基因編碼的技術叫做「基因編輯」技術。巧合的是，最有效的基因編輯技術來自於細菌抵禦病毒的防禦機制。

　　3。基因編輯技術

　　基因編輯技術早在1970年代就出現了，過去的做法是人工修改靶點基因，但是這些的方法要麼耗時太長，以年為單位，要麼操作起來太複雜。以前科學家必須把基因編輯委託給專業的生物公司來完成，所以長久以來，很少有科學家會把它應用於實驗室或臨床。

　　隨著這幾年基因測序的成本越來越低，科學家發現了一種普遍存在於細菌和古細菌中的，叫做CRISPR-Cas系統的病毒防禦機制，而且通過科學家的改造，CRISPR-Cas系統變成了人類控制基因的最有利工具。

　　CRISPR技術使基因編輯的時間從以年為單位縮短到幾天，成本降到原來的1%，幾乎是一夜之間，有大量的資本和創業者湧入了基因編輯領域，從2016年第一家CRISPR技術公司上市以來，已經有多家同類公司上市。而且CRISPR技術的發明人也成為了這場基因革命中最大的贏家。

　　那麼什麼是CRISPR技術呢？

　　長久以來，噬菌體和細菌一直在進行攻防戰，噬菌體入侵細菌的方式，是讓自己的基因侵入到細菌的細胞核里，細胞核里有細胞的DNA和各種酶，原本是細胞的複製工廠，但是噬菌體侵入細胞核後會利用細胞核的生產能力複製自己，直到複製出數以百萬計的新噬菌體、榨乾了細菌的所有營養，然後破開細菌，向外擴散。

　　然而科學家們發現，在噬菌體肆虐並且殺死大多數細菌以後，有少部分細菌會倖存下來，而這些倖存下來的細菌體內會對之前肆虐的病毒產生抗性，對這些細菌進行基因組分析後發現，這些細菌的DNA上有一種奇怪的基因序列，這種基因序列是成簇的、規律性間隔的、短迴文重複，簡稱CRISPR。在CRISPR里保存著噬菌體的DNA信息，而把這些序列整合到新的細菌的CRISPR里，會使新細菌也對噬菌體產生抗性。

　　CRISPR-Cas系統分為兩部分，一部分是DNA的Cas序列，這段序列用來生成和CRISPR系統有關的一系列酶，目前發現的Cas系列酶一共有Cas1~Cas13這13種，都是用來配合CRISPR-Cas系統工作的。另一段是CRISPR序列，這段序列可以想像成細胞的疫苗接種本。

　　當有病毒DNA進入到細菌內部的時候，系統會進行兩步操作。

　　第一步，記錄病毒DNA片段。細胞的Cas1和Cas2酶會發現入侵細胞的病毒DNA，然後截取其中的一段DNA片段，並在其他酶的幫助下把病毒的DNA片段插入到CRISPR序列里。

　　第二步，細胞製造自己的防禦武器來抵禦病毒入侵。CRISPR-Cas系統有三種方式製造武器，叫做TypeⅠ、Ⅱ、Ⅲ，目前研究最成熟、應用最廣泛的是屬於Type2類型的CRISPR-Cas9系統，也就是CRISPR和Cas9酶互相配合的系統。

　　在CRISPR-Cas9系統中，細胞會根據CRISPR上記錄的病毒DNA編碼生成兩條RNA，一條叫crRNA，另一條叫tracrRNA。

　　這兩條RNA會和一種叫做Cas9的酶結合，這就構成了細胞的防禦武器。

　　在這個武器里，包含兩個部分：鑰匙和剪子。crRNA和tracrRNA組合在一起，相當於一把鑰匙，因為生成這把鑰匙的遺傳信息來源於CRISPR上的病毒DNA片段，所以只有再次入侵細胞的病毒DNA才能匹配這把鑰匙。

　　Cas9會抓著這把鑰匙，在細胞里尋找和這鑰匙匹配的病毒DNA，然後Cas9就會像剪子一樣，把這段病毒DNA給剪斷，把病毒DNA破壞掉，從而使病毒失去作用。

　　CRISPR-Cas9系統的強大源於CRISPR基座轉錄出的RNA，這兩段RNA只有發現匹配的DNA編碼，才會精準地進行剪切。

　　這就是原始的CRISPR-Cas9系統機制。

　　2012年，加州大學伯克利分校的結構生物學家詹妮弗-杜德納（JenniferDoudna）和瑞典于默奧大學的埃馬紐埃爾-卡彭蒂耶（EmmanuelleCharpentier）聯合小組成功對CRISPR-Cas9系統進行了改造，將tracrRNA和crRNA利用基因工程整合為一條鏈，稱為單鏈引導RNA（singleguideRNA，sgRNA）。只要控制sgRNA，就可以使Cas9在細胞DNA的任意指定位置製造斷裂，然後再利用細胞的自我修復能力，就能實現對細胞DNA的刪除、添加或修改命令。

　　比如，把黑色小老鼠表達黑色毛髮的基因片段剪切掉，同時植入表達白色毛髮的基因片段，細胞就會通過自然癒合過程將新的白色毛髮基因重新附著在對應的位置上。

　　因為CRISPR技術簡單易用性，基因編輯的時間從以年為單位縮短到幾天，成本降到原來的1%，甚至受過訓練的大學生都能操作，人類第一次掌握如此強大的基因編輯工具，從此基因編輯技術進入爆髮式增長階段。

　　2016年，Editas成為首家CRISPR技術上市公司，這家公司由MIT華裔科學家張峰和詹妮弗·杜德納創辦，之前已經提到過詹妮弗·杜德納，張峰也是CRISPR技術的先驅，2013年時張峰團隊曾首次在人體細胞內成功利用CRISPR-Cas系統實現基因編輯，不過後來詹妮弗·杜德納完全退出了這家公司。

　　在不久後詹妮弗·杜德納自己創辦的IntelliaTherapeutics也成功上市。截至2018年，短短兩年間就誕生了6家CRISPR技術上市公司。

　　目前CRISPR技術仍有許多問題亟待解決，但是也有了很多突破性的研究成果，比如2017年有科學家宣布，已經成功利用CIRSPR技術去除掉感染艾滋病毒的大白鼠體內50%的艾滋病毒。

　　4、基因編輯技術的潛在風險

　　讓我們回顧那條消息，世界上首例艾滋病免疫嬰兒在中國誕生，這項手術敲除了受精卵的CCR5基因，而CCR5基因是HIV病毒入侵機體細胞的主要輔助受體之一。此前資料顯示，在北歐人群裡面有約10%的人天然存在CCR5基因缺失。擁有這種突變的人，能夠關閉致病力最強的HIV病毒感染大門，使病毒無法入侵人體細胞，即有可能天然免疫HIV病毒。

　　實施這一手術的是前南方科技大學前副教授賀建奎，這個人可以說利欲熏心至極。

　　前文已經說過，他用的技術就是CRISPR-Cas9技術，這項技術並不複雜，受過訓練的大學生都能做。這項實驗一直沒人做，不是因為太難，而是沒有甘願冒天下之大不韙去做。

　　賀建奎的行為和其商業利益有關，賀建奎是深圳市瀚海基因生物科技有限公司的法定代表人和第一大股東，賀建奎直接持有瀚海基因27.41%的股份，又通過珠海瀚海創夢科技管理合夥企業（有限合夥）間接持有瀚海基因5.83%的股份。根據南方日報報道，瀚海基因在2017年的估值已經達到15億元。

　　這項手術會產生哪些風險呢？

　　第一，CRISPR-Cas9並不成熟。研究發現，CRISPR-Cas9並不只單單切除和sgRNA編碼完全匹配的基因，還會切除和sgRNA編碼相近的基因，學名「脫靶」。這就好比你本來要給01012345678打電話，結果你認為01012345578也是正確的電話號碼，給打了過去。這在原始的細菌/古細菌防禦病毒的機制中本來是件好事，因為外源病毒DNA有可能發生變異，擴大切除範圍有利於抵禦病毒入侵。但是換成切割人體自己的DNA就不是好事了，把不該切的地方切掉，有可能會導致癌症或者各種莫名疾病。第二，就算敲除了真的精準地敲除了CCR5基因，還是有兩方面的不確定性。1.CCR5的基因即使被敲除，也無法完全阻斷艾滋病毒感染。2。敲除掉CCR5基因以後新生兒可能承擔未知風險，比如對流感的抵抗力下降，目前還不明確。

　　第三，通過生殖繁衍，被修改基因的DNA有可能擴散到整個人類物種。今年10月有個事情成了笑話，川普和一個自稱是印第安人後裔的女參議員打賭說，你若能證明你是印第安人後裔我就給你一百萬美元，於是那個女參議員真的去做了基因鑒定，結果是她有1/1024的印第安血統，川普給了這位參議員百萬美元的一千零二十四分之一的支票976.56美元。美國1776年建國，至今已二百多年，經過繁衍，很多美國人現在或多或少都有一點印第安人和黑人血統，這說明就算是小種群，也可以通過繁衍的方式把自己的基因擴散到整個物種。而新生的那對嬰兒一旦與自然人生產後代，那麼她們基因里的潛在風險就會逐漸擴散到整個人類物種。到那時，也許人類會因為一場流感而滅絕。

　　這還不算最可怕的。

　　5、基因驅動技術

　　瘧疾是對人類威脅最大的一種疾病，據統計，2015年有2億感染瘧疾、近50萬人死亡。瘧疾是由一種寄生在蚊子體內的單細胞動物「瘧原蟲」傳播的，由於蚊子的繁殖能力實在太強了，人類要想消滅蚊子幾乎是不可能的。要想根治瘧疾，其中一個辦法就是讓蚊子不再攜帶瘧原蟲。

　　20年前，一位名叫安東尼-詹姆斯的生物學家正在致力於培育不會傳播瘧疾的蚊子。他的想法很好，但結果是失敗的。首先，讓蚊子不攜帶瘧疾是非常困難的，最終，詹姆斯在幾年前利用添加基因的方式才使蚊子抵抗瘧原蟲的寄生成為可能。

　　但是接下來還有一個問題。即使有了抵抗瘧疾的蚊子，那麼要如何替換掉那些攜帶瘧疾的蚊子呢？可以向大自然中釋放一群新型的經過基因改造的蚊子，寄希望於它們大量繁殖，稀釋原來的基因。可是問題在於差不多要釋放10倍於原來蚊子數量的轉基因蚊子才有效果。如果一個小鎮上有一萬隻蚊子，就要釋放十萬隻轉基因蚊子。可以想像，小鎮村民肯定不會接受這個方案。

　　後來，安東尼詹姆斯收到了一封來自於一名叫伊森比爾的生物學家的郵件。比爾說他和他的研究生瓦倫蒂諾-甘茨無意中發現了一種工具，不僅可以保證特定的基因會被遺傳，而且基因傳播的速度難以置信的快。如果他們是對的，就從基本上解決了這個詹姆斯潛心研究20年的問題。

　　實驗中需要兩隻攜帶抗瘧疾基因的蚊子，以及新的工具，即基因驅動裝置。實驗的設計是任何攜帶抗瘧疾基因的蚊子將擁有紅色的眼睛，而不是常見的白色眼睛。這只是為了更好的通過肉眼就可以區分它們的基因攜帶情況。

　　研究者把兩隻抗瘧疾紅眼蚊子放入一個有30隻普通白眼蚊子的盒子中，讓它們自由繁殖。兩代繁殖之後，培養了3800個子二代。這並不是讓人驚訝的部分。下面才是驚人的部分：如果一開始只有兩隻紅眼蚊子，三十隻白眼蚊子，它們自由繁殖的後代大多數應該是白眼。然而當詹姆斯打開盒子，3800隻蚊子全部都是紅眼。這打破了生物學的絕對基本定律，孟德爾遺傳學定律。孟德爾遺傳學認為，當雄性和雌性交配，它們的後代會遺傳父母各一半的基因。所以如果本來蚊子的基因是aa轉基因蚊子的基因是aB，B是抗瘧疾基因，後代應該呈現下面四種基因組合：aa aB aa Ba。然而使用了新的基因驅動之後，它們全變成了aB型。從生物的角度說這應該是不可能的。

　　到底發生了什麼呢？

　　幾年前，哈佛大學的一名叫做凱文-恩斯福爾特的生物學家探究如果不僅僅在新基因中使用CRISPR，在剪切複製機制中也使用CRISPR，會發生什麼情況。換言之，如果CRISPR自己也進行複製粘貼會如何。於是就得到了永動的基因修改工具。事實果真如此。恩斯福爾特創造的CRISPR基因驅動裝置不僅保證了性狀的傳播，而且當它作用於生殖細胞的時候，它會在每個個體的兩條染色體上自動複製粘貼新的基因。就像是全面檢索並替換的功能，用學術術語來說，就是雜合子性狀純合化。

　　那麼這意味著什麼呢？首先，人類擁有了一個很強大，但同時也令人擔憂的新工具。通常當我們對有機體的基因進行研究時，會研究一些進化中不太可能發生的改變。生物學家可以隨心所欲培育變異果蠅，根本不用擔心任何後果。就算有些逃出了實驗室，也無法在自然界中存活和繁殖。

　　基因驅動的強大和可怕之處在於這種情況不再是理所當然的了。想像新的性狀並沒有一個像蚊子不會飛那樣的很大的進化缺陷，基於CRISPR的基因驅動將很快地讓每一個個體擁有這種性狀。

　　現在，只要在1%的瘧蚊身上使用含有抗瘧疾基因的基因驅動裝置，瘧蚊就是傳播瘧疾的蚊子，研究者預測一年之內所有瘧蚊都會獲得新的基因。登革熱、基孔肯亞熱、黃熱病也可以同樣被根除。

　　這項技術會越來越成熟。如果你想根除入侵物種，比如五大湖中的亞洲鯉魚。只要使用基因驅動讓魚群只能繁衍雄性後代。幾代之後沒有了雌性鯉魚，鯉魚種群就會隨之消失。理論上我們可以通過這個方式保護上百種瀕臨滅絕的本地物種。

　　上面都是好的部分，下面說說負面影響。基因驅動的效率太高，以至於不經意釋放的樣本都可能在短時間內引起整個種群的巨大改變。詹姆斯做好了預防措施。他在一個生物控制實驗室繁殖蚊子，並且蚊子也並不是美國本土的種類，所以就算蚊子逃跑了，也會因為沒有辦法交配而滅絕。但是如果有一些攜帶只繁殖雄性後代基因驅動的亞洲鯉魚偶然從五大湖被帶回了亞洲，這可能會讓整個亞洲鯉魚種群滅絕。鑒於現在世界聯繫的緊密程度，這是很有可能的。這也是為什麼會出現物種入侵。這是魚類的情況。而像蚊子和果蠅一類的生物，它們經常漂洋過海，基本上是沒有辦法限制它們的。

　　另外一個壞消息，基因驅動不一定被限制在我們所謂的靶物種上。這是源於基因流動，基因流動意思是相似的物種偶爾會彼此雜交。如果發生了雜交，有可能基因驅動會穿過物種的限制，比如亞洲鯉魚可能會影響其他的鯉魚種類。如果基因驅動只是改變了一個性狀，比如眼睛顏色，可能還好。而實際上，近期很可能將會有大量奇怪的果蠅被培育出來。不過如果基因驅動被用於毀滅物種，可能會導致大的災難。

　　更為可怕的是基因驅動的技術，這種能夠培育含有基因驅動的有機體的技術，基本上在世界上任何一個實驗室都可以做到。本科生就可以做到。甚至有天賦的高中生在有設備的情況下都可以做到。

　　讓我用「知識分子」上122位科學家的聯合聲明結束今天的話題：

　　國家一定要迅速立法嚴格監管，潘多拉魔盒已經打開，我們可能還有一線機會在不可挽回前，關上它。

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