基因編輯嬰兒被敲掉的位點什麼來頭？曾治癒艾滋病患現卻走火入魔

基因編輯嬰兒事件，仍處於輿論的暴風圈。

就在第二屆人類基因組編輯峰會召開的前夕（11月26日），南方科技大學的生物學家賀建奎就宣布這個大新聞。

一對基因編輯雙胞胎嬰兒——露露和娜娜於今年11月在中國誕生。

這是歷史的一刻，這兩位女嬰正是世界上首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒。

今日（11月28日），賀建奎出席第二屆人類基因組編輯峰會現場

通過CRISPR/Cas9基因編輯技術，她們在胚胎期間就被敲除了基因CCR5。這使她們獲得了天然抵抗艾滋病的能力。

只是這項所謂的成果，並未以論文形式正式發表，也未有領域內其他專家審核。

消息一出，當天就已有122位額學家發表了聯合聲明。現在全球已經有數不清的科學家，強烈譴責其未經嚴格安全倫理性審查即開展胚胎基因編輯。

那麼，對於兩位女嬰而言，她們被敲除的基因位點CCR5是什麼來頭？

我們先從一位特殊的「柏林病人」——蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）說起。

他正是世界上首位被治癒的艾滋病人。

很少有病人能像這位「柏林病人」那麼倒霉，他同時患上了艾滋病和白血病，禍不單行。

然而，更沒有誰比「柏林病人」幸運。即便身患兩種絕症，現如今他卻是一個完全的健康人。

蒂莫西·雷·布朗

1966年，蒂莫西·雷·布朗出生於美國華盛頓州。

成年後他便來到德國柏林讀書，所以在艾滋病治療界他也被稱為「柏林病人」。

在青年時期，他就已經公開出櫃，並交過幾任男朋友。

但1995年，前任就告訴他自己被查出了HIV陽性，建議他儘快去檢查。

如你所料，蒂莫西未能倖免，也被檢測出了HIV陽性。

得知結果的那一刻，他感覺整個世界都崩塌了。

而且很快，他前任的死訊就傳了過來，死亡的陰影一直籠罩著他。

就在這個節骨眼上，蒂莫西遇上了人生第一個運氣。

即便艾滋病疫苗的事情還遙遙無期。

但在1996年，美籍華人何大一始創的「雞尾酒療法」，就讓艾滋病變成了「可控疾病」。

何大一

所謂雞尾酒療法，就是使用幾種或以上的抗病毒藥物的聯合療法，也叫高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）。

每一種藥物針對艾滋病病毒繁殖周期的不同環節，從而達到抑制或殺滅艾滋病病毒的效果。

雞尾酒療法未出現前，「艾滋病發病後2年內死亡率接近百分之百」是常態。

但現在只需積極配合治療，病人亦能擁有與正常人相差無幾的壽命。

美國NVSS報告現實：正常人平均壽命79歲、接受藥物治療的艾滋病患者平均壽命71歲、而不接受治療的20歲艾滋病患者平均只能活到32歲

所以從某種程度上來說，蒂莫西的艾滋病還真是會挑時間的。

若早幾年發病，可能就註定一命嗚呼了。

在雞尾酒療法的續命下，蒂莫西幾乎沒有出現過嚴重的併發症。

過著普通人的生活，一晃十年就過去了，蒂莫西跨過了千禧年。

如果按照這樣的發展，他應該不需要再擔心艾滋病的影響了。

然而，命運還在和蒂莫西開玩笑。

骨髓穿刺急性骨髓性白血病患顯示出的奧爾小體

屋漏偏逢連夜雨，2006年蒂莫西還被檢查出了另一個絕症——急性骨髓性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）。

白血病是一類與「造血干祖細胞」相關的惡性克隆性疾病，也稱為「血癌」。

而急性骨髓性白血病，則是白血病中比較嚴重的一種。

一旦確診，若不積極治療平均存活時間只有幾個月。

而在積極治療的情況下，以美國為例其五年存活率也僅為40%。

這對蒂莫西來說簡直是晴天霹靂。

天降兩種世紀絕症，讓他對治癒不敢抱有幻想，他已經為自己最後的時光做好了打算。

修特醫生與蒂莫西

但天無絕人之路，遇上修特醫生（Gero Hütter）正是蒂莫西最大的幸運。

在經歷了四輪的化療後，蒂莫西的病情雖得到了緩解，但也很快複發，體內白細胞依然瘋狂生長。

最終在特修醫生的建議下，他只能選擇那個風險巨大的治療方式——骨髓移植。

如果手術成功，患者的造血功能和免疫功能將會得到重建，達到治療目標。

但蒂莫西也要面對高達50%的失敗風險，如果失敗病人很快就會死於併發症。

雖然修特是一位血液科醫生，主攻白血病。

但在十多年前，他曾在一篇論文種得知，自然界存在著一種基因變異，可使個體具有天然的「HIV豁免」能力。

在上個世紀末科學家就已經發現，這種罕見的突變基因CCR5△32在歐洲人頻率約為10%。

現階段科學家猜測，CCR5△32的出現與歐洲大規模的黑死病有關

HIV之所以能摧毀人體免疫系統，主要是因為它們能攻擊一種十分重要的免疫細胞——CD4 T淋巴細胞。

絕大多數的HIV，必須依然利用CD4 T淋巴細胞表面的一種天然分子路標，才能順利入侵。

而這種分子路標,便主要由CCR5基因編譯的CCR5蛋白*。

註：而極少部分HIV病毒可由另一種蛋白CXCR4侵入。

而CCR5△32，就是編碼CCR5蛋白受體的基因發生的一個微小變異——丟失了32個鹼基對。

所以CCR5△32的出現，會導致CCR5蛋白的缺失，從而使個體擁有對大部分艾滋病毒毒株的天然免疫力。

目前研究認為，CCR5△32包括純合子和雜合子兩種。

純合子指CCR5基因的兩個基因位點都發生了突變，這將意味著該個體對HIV免疫（但並非完全免疫，有的HIV毒株不以CCR5位通道，但已屬極其罕見的範疇）。

而雜合子則只有一個基因位點發生突變，雖然仍會感染HIV病毒，但其疾病也能得到緩解。

當初，正是因為一些青年發現自己跟艾滋病感染者發生了多次零保護性行為，但仍未被傳染。

所以科學家順藤摸瓜，才發現了這種鑲嵌在基因中的「天然疫苗」。

在歐洲人種中，雜合子的比例可高達14%，而純合子比例僅為1%。

回到柏林病人身上，當時已有267個人的血液樣本能與他配對成功，骨髓移植已提上日程。

267已經是了不得的供體數了，有些人終其一生都難覓一人配對成功。

所以特修醫生靈機一動，決定大膽一試——他想在其中尋找一個攜有CCR5△32基因的樣本。

如果手術成功，蒂莫西可以同時治癒白血病和HIV；

若效果不盡如人意HIV還留在體內，但至少白血病能治好，也不虧。

當然，CCR5△32的出現也有隱患。

因為與免疫細胞功能相關，所以可能增加了一些其他病毒的感染風險（例如西尼羅病毒、流感病毒）。

但相比於現在的艾滋病纏身，這些潛在風險顯然不值得一提。

在一系列的試驗下，特修醫生終於找到了那個合適的血液樣本。

2007年2月6日，蒂莫西就接受了第一次骨髓移植。

這次手術效果是出乎意料的好，術後蒂莫西也恢復得很好。

儘管停掉了抗病毒藥物，但他體內各類組織均未檢測到HIV。

到2008年2月，蒂莫西則接受了第二次骨髓移植，因為還未能將白血病趕緊殺絕。

雖然這第二次移植恢復的過程艱辛，在這期間他的身體變得十分虛弱，記憶衰退，幾乎癱瘓*。

但蒂莫西，總算挺過了這個劫難。

兩次骨髓移植後，蒂莫西彷彿獲得了第二條生命。

即便不用藥，蒂莫西體內持續呈HIV陰性，CD4 T細胞也回到了正常水平。

從那時起，蒂莫西就過上了健康的生活，到現在已經是他治癒的第十個年頭。

*註：後來查明第二次骨髓移植後出現的癥狀，其實屬於「醫療事故」範疇。在做活檢時他的腦膜被撕裂，腦組織受損。

現階段蒂莫西已建立已自己名字命名的基金會，致力於尋找HIV治癒療法

但很遺憾的是，「柏林病人」的案例並不具有可複製性。

因為運用骨髓移植來治癒艾滋病的想法，可能並不實際。

我們常說要注意權衡風險與收益，骨髓移植治療艾滋帶來的風險是巨大的，遠不能抵消掉其帶來的受益。

並非每一個人都能像蒂莫西一樣，接受兩次骨髓移植還能平安無事。

對於艾滋病人，現階段已經有藥物可以長期控制病情，任誰也不會為了潛在的治癒而承擔高達50%的死亡風險。

灰色豎線的位置為1996年雞尾酒療法誕生，艾滋病患者與其死亡人數快速下降

當然，也有不少科學家嘗試著去複製「柏林病人」的成功。

只是很可惜，幾年過去了仍沒有如願。人們甚至還未徹底搞清楚到底是治療中的哪一步發揮了作用。

研究者按照同樣的步驟，在六位同時也患有白血病的HIV感染者身上進行了治療。

但其中有的患者死於白血病，有的則死於幹細胞移植併發症，有的則仍顯示HIV陽性。

所以從某種程度上來說，蒂莫西的功能性治癒，就好比中了特等獎。

而且本來骨髓移植就難配對，擁有CCR5△32基因的人群所佔比例就更低了，這註定讓CCR5△32 幹細胞移植更難走進尋常百姓家。

不過，這個傳奇的案例也給了艾滋病治療不少啟發，CCR5可能是艾滋病治療的理想靶點。

顯然，現在仍處於「風暴眼」的基因編輯嬰兒事件，就是受到CCR5△32基因的啟發。

幹細胞移植成奢侈，何不採用基因編輯技術完成這一過程？

就是有了這一設想，南方醫科大學的賀建奎才選擇通過CRISPR/Cas9敲除兩位女嬰的CCR5基因。

雖然，有此類想法的不止是賀建奎。但現階段針對CCR5基因靶點，仍是基於體細胞的編輯。

在這之前，美國聖加蒙公司就通過基因編輯技術，人為地破壞掉了艾滋病人體內的CCR5基因。

具體操作是，病人的自體幹細胞經過ZFNs（鋅指核酸酶技術）修飾成CCR5缺陷，再回輸病人體內。

結果確實發現了，這些病人體內的病毒水平明顯降低，證明該療法具有療效。

此外，對於許多基因遺傳病，利用基因編輯技術也可以修復致病基因，達到治療效果。

因此基因編輯治療，還是很有前景的。

但這並不代表基因編輯嬰兒就是可行的，基因編輯用於體細胞與生殖細胞是完全不同的概念。

對人類配子和早期胚胎的任何基因修飾，都可能影響到嬰兒今後的生活。

考慮到倫理問題，早在1974年美國就提出了胚胎研究的14天準則。

因為受精卵形成14天後，即達到了生物學中對個體的定義，所以用於研究培育的人類胚胎不得超過14天。

隨後世界各國，也先後將此規定納入胚胎研究條例。

而我國科技部、衛生部印發的《人胚胎幹細胞研究倫理指導原則》也有此項規定。

然而，現在兩個基因編輯女嬰已呱呱墜地，賀建奎是選擇性無視了這些條例。

14天準則世界地圖

從某種程度來說，賀建奎的實驗思路與打疫苗差不多。

都是通過某種技術，讓人在還沒有接觸某些病原體前，就已經具備對它的抵抗力。

但即便能對艾滋病毒完全免疫，也不值得去修改一個未出生胎兒的正常基因。

艾滋病感染是後天行為導致的，它本身就是可以通過各種手段措施避免的小概率事件。

而且根據美聯社的報道，實驗中的受精卵母親根本沒有艾滋病，而父親則是HIV攜帶者。

在這種情況下，母親只需在孕期做好防護措施，嬰兒是可以達到100%地不受HIV感染的。

也就是說只要父母親想，他們孩子免受艾滋病感染的風險是完全可控的。

所以，通過基因編輯讓嬰兒獲得天然免疫力的收益是微乎其微的。

它並不像前面提到的「柏林病人」和「基因編輯治療艾滋病患」那樣收益遠大於風險。

此外，這兩位嬰兒為此付出的風險代價倒不小。

目前被廣泛研究和應用的CRISPR/Cas9基因編輯技術雖然精確度已經很高，但仍然會有許多風險。

而這項技術中還是難以避免出現「脫靶」效應。簡單來說，這可能會破壞人體原本正常的基因，導致難以預估的遺傳病風險。

事實上，根據已知報道，這兩位基因編輯嬰兒，其中一位並未完全編輯成功。

在賀建奎的前期實驗結果，他並沒能同時敲掉CCR5的兩個等位基因。

因此CCR5基因並非完全失活，擁有一份該基因的嬰兒仍有可能感染HIV。

這也意味著，其中一位嬰兒甚至連這最小的收益都沒有獲得。

相反的，前面在柏林病人的案例中已提到過CCR5基因缺陷的個體，天生對某些病毒抵抗力差。

所以賀建奎的團隊更沒必要為了一個可控的小概率感染，而讓一個正常基因失效。

這種人體實驗是反倫理的，極其不人道的，遭到全球科學家的反對，也不是沒有道理的。技術本沒有對錯，還是得看操控這項技術的人。

*參考資料

夏安.為什麼「柏林病人」的艾滋病能夠治癒?.優艾.2015

黑死病的遺產：十分之一歐洲人天生抵抗艾滋[J].南方周末

郭思達,周艷,姜春來.基於修飾CCR5 基因的艾滋病基因治療進展[J]. 現代生物醫學進展.2014.22.046

李雲,周佳義,張錦鵬,姜東伯,楊琨.CRISPR基因魔剪助力HIV /AIDS治癒[J].轉化醫學.2017,4( 2)

王翠平.人胚胎基因編輯治療的倫理分析——以CRISPR/Cas9技術為例[J].自然辯證法通訊,2018,40(11)

Insoo Hyun, Amy Wilkerson& Josephine Johnston.Embryology policy: Revisit the 14-day rule[J].nature.2016.05.04

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