會場實錄：賀建奎首次公開露面討論基因編輯嬰兒

今天，第二屆國際人類基因組編輯峰會來到了第二日。按照議程，中午11點30分應是題為「人類胚胎編輯」的專題討論會。

作為原定議程中要參與共同討論的學者之一，這幾天的新聞焦點人物賀建奎得到了專場討論的機會。

討論會原定議程

討論會最新議程

參與討論的科學家還包括斯坦福大學的Matthew Porteus教授和弗朗西斯·克里克研究所的Robin Lovell-Badge教授。

前者的研究重點是用基因組編輯治療兒童遺傳病，後者的研究重點則是在胚胎髮育中，細胞如何決定自己的命運。

參與本次討論的Matthew Porteus教授和Robin Lovell-Badge教授（圖片來源：兩位學者的實驗室官網）

演講速記

Robin Lovell-Badge教授：我們應該給予賀教授一個機會，讓他從科學和其他角度進行一個解釋。我們應當允許他做發言，而不要中途進行打斷。作為討論會的主持，我事先並不知道這個爆炸性的新聞。事實上，最初遞交的PPT里也沒有涉及這項工作。我們感謝香港大學言論自由的傳統讓賀教授發聲。有請賀教授。

賀建奎：首先我想向大家說一聲道歉。在沒有完成同行評議的時候，這項工作的結論就提前在會議前公布。目前這項工作已經遞交給了科學期刊評審。今天我的演講將集中在猴子和人類的數據中。

HIV感染是發展中國家的重要負擔。它不但是一種嚴重的未滿足醫療需求，更會讓患者遭受歧視。在中國，新發感染人數正不斷上升。暴露於HIV環境下，但尚未感染的嬰兒（HEU）是全球的一大挑戰。

在全球範圍內，天然的CCR5變異能產生HIV-1的抵抗。CCR5是我們研究最為透徹的基因之一。

我們在小鼠中做了多代的研究。3代小鼠研究表明，它們的組織看上去很正常，行為也沒有異常。因此我們決定推進到人類研究。

我們找到了一種非常具有潛力的嚮導RNA，它能造成CCR5基因的delta32變異。之前，同一個嚮導RNA曾用於多類細胞的測試，沒有發現脫靶效應。其中，我們發現一個叫做sg4的嚮導RNA效率最高。它靶向的序列在猴子與人之間都是保守的。

我們發現注射基因編輯的時機，會影響到編輯的效率。早期的微注射，能夠減少嵌合（mosaicism）的發生。我們也發現Cas9蛋白在注射會後降解，因此設計了二次注射，對方法進行調整。

在確立了方法，調整了效率後，我們決定應用於人類胚胎。我們發現，這些胚胎的胚胎幹細胞標誌物都表達正常，表明了安全性。

我們知道這項研究里，關鍵的安全性擔憂在於脫靶。因為胚胎里只有1-4個細胞，所以任何脫靶效應，都會造成極為嚴重的全身性後果。因此我們對胚胎做了單細胞測序，並通過調整，減少測序的假陰性率；其次，我們還對父母的基因組進行測序作為比對，尋找由基因編輯帶來的特定變異；第三，我們還測試了現有工具預測的高風險脫靶位點。

總體來講，我們沒有看到任何斷裂位點，也沒有在高風險脫靶位點附近看到編輯活性。對於人類胚胎幹細胞系的測序則找到了一個潛在的脫靶效應，但我們不清楚這是由遺傳導致的，還是由基因編輯導致的。在19個人類胚囊（blastocyst）里，全基因組測序也都沒有觀察到脫靶。

接下來最關心的，就是人類試驗。我們對父母雙方都做了基因組測序，以用於檢測脫靶效應。這些父母都是父親為HIV病毒攜帶者，母親為HIV病毒陰性。我們對父親的精子進行了清洗，然後進行基因編輯。在懷孕過程中，我們一直緊密隨訪，直到孩子健康平常地出生。

試驗中，我們對胚囊進行了測序，結果表明一個胚囊出現了移碼變異，CCR5蛋白更短；另一個胚囊出現了CCR5的部分刪除，這個變異讓CCR5蛋白變得不穩定，能減弱HIV的感染。

父母了解到相應的風險後，這些胚囊被植入母體，開始懷孕。

懷孕的第19周和第24周，我們分析了母親血液中的無細胞DNA（cfDNA），其中沒有見到有新產生的致癌性突變；後續的臍帶血分析也確認了基因組編輯的結果。

將來，我們將檢測這兩名孩子對HIV病毒的抗感染能力，也會一直進行隨訪，直到她們長到18歲。

討論環節

Robin Lovell-Badge教授：CCR5是否是一個可靠的靶點？我們是否已經足夠了解CCR5的功能？你提到有很多人具有這個基因變異，但大部分是北歐人，在中國並不常見。這有幾種可能，一是這個變異沒有傳過來，二是這個變異由於中國的選擇壓力而消失了。編輯CCR5是否會引起其他複雜的情況，比如西尼羅病毒感染？另外，出現CCR5變異的流感患者病情可能更嚴重，這或許不是好事？

賀建奎：我們選擇CCR5有多個原因。首先，HIV感染是一個發展中國家常見的問題，HEU兒童也是一個全球問題。其次，我們已經研究這個基因幾十年了。第三，我們也獲得了知情同意的許可，會在將來18年對她們做長期檢查。

Robin Lovell-Badge教授：CCR5在免疫系統里，一定有其他和HIV感染無關的功能。我們知道免疫系統會影響身體，包括大腦。你的小鼠實驗表明編輯CCR5沒有影響小鼠的行為，但幾年前，一個工作表明，CCR5缺失的小鼠出現了某些行為能力的增強。所以你真的了解CCR5和它在免疫系統里的功能嗎？

賀建奎：我反對使用基因編輯做任何生理上的增強。我們研究CCR5是因為它是一個簡單且受人了解的基因。將來，我們可以研究更多複雜的基因。

Matthew Porteus教授：我想問一些關於數字的問題。有多少夫妻參與了這項研究？每名母親提供了多少卵子？一共編輯了多少胚胎？又植入了多少胚胎？多少胚胎成功懷孕並出生？

賀建奎：一共有8對夫婦參與了這項研究，其中1對中途退出，還剩7對……

Matthew Porteus教授：他們都是父親為HIV病毒攜帶者，母親為HIV病毒陰性嗎？

賀建奎：是的，這是研究的要求，所有夫妻也同意開展研究。我們就使用普通體外受精技術，收集卵子，然後注射Cas9……

Matthew Porteus教授：一共注射了多少個？

賀建奎：大概有31個胚囊左右……

Matthew Porteus教授：一共注射了31個胚囊嗎？

賀建奎：注射的有更多，有31個發育到了胚囊階段。

Matthew Porteus教授：不知道中國方面的審評是如何的。你如何與你的上級討論？患者的知情同意是怎麼做的？試驗設計又是怎麼做的？

賀建奎：首先，我和一些科學家們進行了討論，他們認為CCR5是一個很好的靶點。在2017年冷泉港，以及加州大學伯克利分校的一些研討會上，我也得到了一些反饋，其中有正面的，也有批評。我還和美國的一些倫理專家談論過，初步結果也給一些科學家們看過。

Matthew Porteus教授：有多少人讀過或審查過這份知情同意書？

賀建奎：4個人。

Robin Lovell-Badge教授：那在知情同意的過程中，是你直接與患者接觸，還是和項目無關的人和患者接觸？

賀建奎：一開始是我的團隊成員與患者接觸。1個月後，他有事離開了，所以是我和另一名教授與患者進行接觸。

Robin Lovell-Badge教授：所以你直接參与了和患者的溝通？

賀建奎：是的，我直接參与和患者溝通。

Matthew Porteus教授：那你是如何招募到這些患者父母的？是通過個人聯繫嗎？

賀建奎：我是通過網上的HIV/AIDS志願者小組招募的。

Robin Lovell-Badge教授：我把接下來的時間交給大家提問。

問答環節

David Baltimore教授（1975年諾貝爾生理學或醫學獎得主）：我插播一句。上一屆峰會中，我們提到如果缺乏「對於恰當性的廣泛社會共識」，任何對於生殖系的編輯都是不負責任的。我認為現在這個共識依舊成立，目前的臨床應用也還是不負責的。這個過程並不透明，我們在整個事情發生之後才知道，甚至連孩子都已經出生了。在醫學上，基因編輯並不是必須的。今天早些時候，會議里提到的疾病，其應用都比保護一名HIV患者要更為廣泛。我們的峰會會在明天就這個事件做一個總結陳述。

劉如謙（David Liu）教授（2017年《自然》雜誌十大年度人物之一）：我這邊有兩個問題。首先我不覺得這背後有未滿足的醫學需求。父親雖然是HIV攜帶者，但通過清洗精子，已經可以產生不受感染的胚胎。請你解釋一下對於這幾名特定的患者來說，存在什麼未滿足的需求？

另外，這些基因編輯的決定來自患者本身，而不是科學界。我在想，整件事件里，科學家和醫生群體的職責體現在哪裡？為什麼是患者自己，而不是我們做出應不應該做基因編輯的決定？

賀建奎：為什麼說CCR5的編輯是未滿足的需求？我覺得這不是給特定的患者，而是對於整個HIV感染群體的。目前我們還沒有HIV疫苗。我也和一些患者談過，有些患者的村莊里，30%的人都感染了艾滋病。事實上，我對我們的成果感到自豪。對於這個孩子，她能對HIV病毒產生免疫力。我會更加努力地工作，終身為她們負責。

Matthew Porteus教授：我打斷一下，目前還有其他在懷孕的母親嗎？

賀建奎：還有1名，但現在還在懷孕早期。

提問聽眾1：我問兩個關於倫理方面的問題：能否介紹一下，具體的倫理是怎麼通過的？然後能否詳細介紹下未來對於這兩名孩子的治療篩查計劃？

賀建奎：你身邊是否會孩子，有朋友會得嚴重的疾病？他們需要幫助。對於患者來說，我們擁有技術。技術得到越早的應用，就能造福更多人。

未來我會保持透明和公開，向全世界公開孩子的生理信息，大家一起決定下一步。

提問聽眾1：我的問題是更直接的。未來你將如何對這兩名孩子負責？

Robin Lovell-Badge教授：你會向世界公布孩子們的身份嗎？如果不公布，又怎麼能確認她們是否真的獲得了成效？全世界都很關注她們是否健康。

賀建奎：按照規定，我們不能公布患者的具體身份。我們會把數據遞交給監管部門和專家。

提問聽眾2：我們很好奇，你是如何說服父母參加這個實驗的？你有沒有告訴他們還存在其他的方法？在倫理審評上，幾個人參與了？

賀建奎：這些志願者都有很好的教育背景，他們了解HIV，了解HIV藥物，了解其他的方法。他們一般會在一個社交網路里分享信息，連最新的學術研究都知道。志願者們也做到了知情同意。他們了解基因編輯技術和其副作用，我們雙方都充分交換了信息。

Matthew Porteus教授：知情同意書會向大家公開嗎？

賀建奎：事實上，知情同意書已經在我的實驗室官方主頁上公開了。我們的研究論文也有10多位學者已經看過。我最初計劃在預印本上發布論文，但有人建議我先做同行評議。我接受了他的建議。

提問聽眾3：在英國，大概要接受一定教育的人才能懂得基因組是什麼。你怎麼確認患者們能聽懂知情同意書里的內容？

賀建奎：我們為每組患者安排了1個小時10分鐘的時間。知情同意書有20頁，我們一頁一頁，一段一段，一行一行地做了解釋。其中，他們有權提出任何問題。最後，我們也會給他們私下討論的時間。他們有權當天就做出決定，也有權回家討論後再告訴我們討論的結果。

提問聽眾3：你們其中有任何人接受過關於知情同意的培訓嗎？

賀建奎：我們的知情同意分為兩輪，第一輪是我的團隊成員進行的非正式諮詢，大概2個小時。第二輪是正式的。我讀過NIH的知情同意指南。

Robin Lovell-Badge教授：我這邊有一個之前收集到的問題，大家都很關心。你的研究經費是哪裡來的？

賀建奎：在臨床階段，錢都是我自己出的。測序則是學校的經費。

Robin Lovell-Badge教授：我們知道你還開了幾家公司，你的公司有為此付錢嗎？

賀建奎：我的公司沒有參與這個項目，資金、設備、場地都是我個人提供的。

Robin Lovell-Badge教授：患者們需要付給你們錢嗎？

賀建奎：不，我們會支付所有患者產生的費用。

提問聽眾4：科學家應該對患者負責。將來你決定如何對她們負責？比如你會如何安排她們接種疫苗的計劃，又如何評估她們的精神健康水平？

賀建奎：我們會做長期的隨訪。她們會定期來到我的實驗室。無論是HIV病毒，還是西尼羅病毒，我們都能做測試。

提問聽眾5：我的問題是關於脫靶效應的評估。你剛才提到對單細胞做了全基因組測序，但據我所知，目前並沒有所謂的單細胞全基因組測序的靠譜方法。另外我想問一下，包括諸多中國學者在內，都有一個共識，就是不能做生殖系細胞的編輯。為什麼你要跨過這條紅線？為什麼要偷偷做研究？

賀建奎：關於脫靶效應，我們會在植入前，找多個細胞，用目前最好的方法做測試。測序結果可能會有遺漏，所以我們測試了不少胚胎，綜合考慮脫靶效應。

Robin Lovell-Badge教授：你知道所有人都會反對你的做法，但為什麼你還要偷偷做實驗？如果你詢問科學群體，很多人都會說不行。但你沒有和科學群體討論。

賀建奎：事實上我和一些科學群體討論過，也得到了不少反饋。在臨床試驗階段，我也和一些美國專家做過探討。

提問聽眾6：我的問題是關於這兩名小女孩的命運。這兩名小女孩編輯結果不一樣，一名能對HIV病毒產生免疫。她們的父母會因此區別對待兩名女孩嗎？基因改造會影響她們結婚生子的命運嗎？會有人希望讓這個改造結果在家族裡延續下去嗎？基因改造是否會影響別人對她們的看法？

賀建奎：我的哲學是這樣的。我不會用工具去控制她們的未來，她們有選擇的自由，有權選擇自己的生活。

Robin Lovell-Badge教授：時間原因，最後我再問兩個群眾很關心的問題。第一個問題，你預計到社會會有這個反應嗎？

賀建奎：這個新聞是提前泄露出去的，所以一切都是我的預料之外。但我過去分析過一些調研結果，中國，美國，歐洲的調研都表明群眾支持胚胎編輯。

Robin Lovell-Badge教授：最後一個問題，如果是你的孩子，你還會給他/她做基因編輯嗎？

賀建奎：如果我的孩子有類似的風險，我會首先做這樣的嘗試。

Robin Lovell-Badge教授：我們再次感謝賀教授願意來到會場和大家分享！

會場座無虛席

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