靶向治療肺癌，參與DNA甲基化，從表觀遺傳學水平抑制腫瘤基因表達

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Paris

導 讀

非小細胞肺癌是世界範圍內導致癌症致死的主要殺手，應用拓撲異構酶II抑製劑依託泊苷只對一小部分患有非小細胞肺癌的病人具有良好療效，因此，改變藥物作用靶點愈來愈成為藥物治療該疾病的重中之重。之前有研究表明，EZH2能與PRC2共同作用對H3K27進行三甲基化，從而起到基因沉默的作用，因此甲基轉移酶EZH2成為一個非常具有應用前景的潛在作用靶點。[1]

昨日，馬克斯德爾布盧克分子醫學中心(Max Delbrück Center for Molecular Medicine)分子腫瘤研究小組領導的一項研究發現:Ezh2抑製劑與抗炎葯聯合應用可顯著抑制肺癌發展，該研究結果發表在《JEM》雜誌。[2]

EZH2基因編碼的是一種組蛋白賴氨酸N-甲基轉移酶，參與DNA甲基化從而抑制其他基因轉錄，EZH2通過參與組蛋白甲基化過程可以從表觀遺傳學水平抑制腫瘤抑制基因的表達。抑制EZH2活性可以激發腫瘤抑制基因的表達，從而抑制腫瘤細胞生長。

實驗最初，實驗組小鼠在注射Ezh2抑製劑後確實表現出與預期一樣的作用效果，抑制了腫瘤細胞的增殖，從而使癌症得到控制。

但研究人員發現隨著時間的推移Ezh2抑製劑的作用愈來愈弱，不僅如此，實驗組小鼠還表現出炎症反應，雪上加霜的是，這些反應貌似支持著腫瘤的生長。這一系列的反應帶來的後果便是:剩下的癌細胞變得更加具有侵略性。

基於以上發現，研究人員隨後在上述基礎上給老鼠注射了一種消炎物質——肺癌小鼠竟真地停止了發展。

表觀遺傳異常是腫瘤發生髮展的重要根源，其中組蛋白甲基轉移酶EZH2是表觀遺傳領域備受關注的抗腫瘤治療靶點，已有多個抑製劑處於臨床研究。但之前的研究證據均表明，EZH2抑製劑僅對個別血液系統腫瘤具有一定的治療效果，對實體瘤治療基本無效，從而極大地限制了這類抑製劑的臨床研究與應用空間。

而MDC的研究給相關科研人員以躊躇滿志，要使患者從這些新的治療策略中獲益，未來還有很長的路要走。有必要尋找生物標記物，使臨床科學家能夠清楚地預測這種策略在哪些患者身上會真正有效。

近年來，對非小細胞肺癌的研究可謂是愈來愈熱，上個周，加州大學舊金山分校的Khyati Shah和 Sourav Bandyopadhyay等發現，極光激酶參與了非小細胞肺癌對EGFR抑製劑的耐葯過程，聯合使用EGFR抑製劑和極光激酶抑製劑，在小鼠中可以增強療效，推遲耐葯。這項研究發表在《自然醫學》上。[3]

以上研究的發現突破現有認識局限，有望將EZH2抑製劑的應用推廣到EZH2高表達的實體腫瘤，極大地拓展了這類抑製劑的臨床應用空間。

重要的是，該項研究首次提出Ezh2抑製劑與抗藥藥物的聯合應用，有望實現較廣範圍覆蓋EZH2高表達腫瘤群體的精準治療方案，同時為其他類型表觀遺傳抑製劑的個性化治療提供了成功範例，具有普遍的指導意義。

參考文獻

[1]Fillmore CM, Xu C, Desai PT, et al. EZH2 inhibition sensitizes BRG1 and EGFR mutant lung tumours to TopoII inhibitors. Nature. 2015 Jan 28.

[2] Michela Serresi, View ORCID ProfileBjorn Siteur, zh2 inhibition in Kras-driven lung cancer amplifies inflammation and associated vulnerabilities.Journal of Experimental Medicine,2018

[3]SHAH K N, BHATT R, ROTOW J, et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer[J]. Nature Medicine, 2018.

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！