「過來者」的告誡：賀建奎基因編輯嬰兒試驗前傳

Jesse Gelsinger是人類歷史上第一個死於基因治療的人，對於他的悲劇，賀建奎曾「謹記在心」。 賀建奎曾引用Gelsinger的悲劇「告誡」研究人員應該緩慢且謹慎地做人類的基因編輯實驗，「因為一個單獨的失敗事件有可能殺死整個領域，就像死於生物技術的Jesse Gelsinger」。離奇的是，在做出這番「告誡」的前四個月，賀建奎已經開始了艾滋病免疫嬰兒的基因編輯臨床研究。

死於基因治療

1999年6月，18歲的美國亞利桑那男孩Jesse Gelsinger高中畢業。為了擺脫鳥氨酸氨甲醯基轉移酶缺乏症（OTC, Ornithine transcarbamylase deficiency）給他和家庭帶來的痛苦，他於9月13日開始在賓夕法尼亞大學接受基因治療的臨床試驗。當天晚上，他陷入高燒和深度昏迷。9月17日，在遭受了劇烈免疫反應和多臟器衰竭之後，Jesse被診斷為腦死亡。

經調查，該臨床試驗的被試者招募和知情同意環節存在嚴重的倫理問題：在Jesse參與試驗之前，研究人員已經發現試驗用到的腺病毒會對猴子造成嚴重的肝損傷甚至死亡，但這些信息都沒有出現在Jesse Gelsinger所看到的知情同意書中。

Jesse Gelsinger的悲劇在醫學倫理層面對基因治療敲響了警鐘，在這之後的很長一段時間裡，基因治療技術的臨床試驗如履薄冰。作為基因編輯研究人員，賀建奎自然知曉此事，並且他個人對人體基因試驗所表露出的態度也曾「十分謹慎」。

2017年2月，他在個人博客中寫道，「CRISPR-Cas9是一種新技術，我們需要更多深入的研究和了解。不論是從科學還是社會倫理的角度考慮，沒有解決這些重要的安全問題之前，任何執行生殖細胞系編輯或製造基因編輯的人類的行為是極其不負責任的」。

然而，僅僅一個月之後，賀建奎卻開始了艾滋病免疫嬰兒的基因編輯臨床研究。是什麼改變了賀建奎的態度？讓他從看似謹慎的研究者轉為突破倫理「禁區」的首例基因編輯嬰兒的「締造者」？

從他的公開演講和博客內容中，澎湃新聞梳理了其中一種可能：2017年2月至7月，賀建奎對基因編輯技術中脫靶效應和嵌合體安全性問題的態度發生了轉變。脫靶效應是指未能達到預先設定的目標，有所偏移的現象；而嵌合體指的是不同遺傳性狀嵌合或混雜表現的個體，亦指染色體異常類型之一。

2017年2月，他認為，「目前用於人類生殖目的基因編輯尚未解決科學上的安全性問題，尤其是脫靶和嵌合體」。到2017年7月，他發現「脫靶效應可以通過謹慎地設計嚮導RNA來最小化；全基因組深度測序是檢測脫靶效應的有效工具；大多數被編輯的胚胎是嵌合體，但可以通過選擇更好的注射策略來改進」。

從「尚未解決的安全問題」到「可以最小化」、「有效工具」、「可以改進」，五個月內，賀建奎脫靶效應和嵌合體問題的態度產生大轉變。

態度大轉變

2017年2月，賀建奎在個人博客中兩次提到了基因編輯技術的脫靶效應和嵌合體這兩個安全性問題。根據賀建奎的個人博客，2017年2月，他參加了由CRIPSR基因編輯發明人Jennifer Doudna和George Church組織的一次閉門研討會，並在其中做了題為「人類胚胎基因編輯安全性」的報告。會後，他在個人博客中撰文表示，基因編輯是一項革命性的技術，未來將有可能幫人類大規模消除疾病，提高健康水平和延長壽命。

他同時寫道，「但是，目前用於人類生殖目的基因編輯尚未解決科學上的安全性問題，尤其是脫靶和嵌合體。在解決好以下的安全性問題之前，進行人類生殖目的的基因編輯是不負責任的」。隨後，賀建奎列舉了人類胚胎基因編輯的五個尚未解決的安全性問題：動物模型和細胞系、脫靶、嵌合體、胚胎髮育、多代效應。他最後得出結論，「CRISPR-Cas9是一種新技術，我們需要更多深入的研究和了解。不論是從科學還是社會倫理的角度考慮，沒有解決這些重要的安全問題之前，任何執行生殖細胞系編輯或製造基因編輯的人類的行為是極其不負責任的」。

但到2017年7月，賀建奎赴美國冷泉港實驗室進行脫靶效應和嵌合體的主題演講時卻改變了態度。

他在冷泉港實驗室進行了以「人、猴和小鼠胚胎生殖系基因組編輯的安全性評價」（Evaluating the safety of germline genome editing in human, monkey and mouse embryos）為題的演講。據視頻資料，賀建奎在該演講開頭說：這個演講「以基因編輯中的脫靶效應（off-targets）和嵌合體（mosaicism）為主題」。據《麻省理工科技評論》報道，在演講中，他描述了一系列關於小鼠、猴子和300多個人類胚胎的非常大的初步實驗。「CRISPR的其中一個風險是它可能引入偶然或脫靶的突變。但他聲稱他在試驗胚胎中發現很少或沒有不必要的變化。」

2017年，賀建奎在美國冷泉港實驗室進行主題演講。

賀建奎用一張幻燈片總結了自己的演講：脫靶效應可以通過謹慎地設計嚮導RNA來最小化；全基因組深度測序可以作為檢測脫靶效應的有效工具；大多數被編輯的胚胎是嵌合體，可以通過選擇更好的注射策略來改進。

2017年，賀建奎在美國冷泉港實驗室進行主題演講。

「過來者」的「告誡」

還是在這個2017年7月的冷泉港實驗室主題演講中，賀建奎引用了Jesse Gelsinger的悲劇，並提醒在座各位要緩慢且謹慎地做人類的基因編輯實驗。

諷刺的是，根據中國臨床試驗註冊中心的信息，2017年3月7日，賀建奎已經開始了艾滋病免疫嬰兒的基因編輯臨床研究。

正在進行基因編輯人體實驗的賀建奎這樣「告誡」在場的研究者：「對人類的基因編輯可能將在不遠的未來發生。所以，我想要提醒每個人，我們應該緩慢且謹慎地做這件事。因為一個單獨的失敗事件有可能殺死整個領域，就像這個例子：死於生物技術的Jesse Gelsinger（The Biotech Death of Jesse Gelsinger），他因基因治療而死。」

西雅圖Altius生物醫學科學研究所副主任Fyodor Urnov博士還曾這樣評價賀建奎的演講：如果你聽他的演講，會發現那是非常謹慎、深思熟慮且一步一步的推進。

據悉，賀建奎是基因測序公司瀚海基因的董事長，也是深圳因合生物的法人代表。

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