美國抗癌新葯一個月花費23萬元！我們離買得起的抗癌藥還有多遠？

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美國時間11月26日，抗癌藥物Vitrakvi在美國正式上市。Vitrakvi成為了第一個正式批准上市的口服TRK抑製藥物，同時也是一個與腫瘤類型無關的「廣譜」抗癌藥。不過，由於患者人群較小，這款葯的價格可能非常昂貴，從報道資料來看，成人患者一個月的治療費用超過3萬美元（約合人民幣23萬）。

作者：徐實 瞭望智庫特約科技觀察員

來源：瞭望智庫（ID：zhczyj）

美國當地時間11月26日，一款精準抗癌藥Vitrakvi（又名Larotrectinib），在美國FDA正式上市，針對17種腫瘤，總體緩解率為75%（註：緩解率75%≠治癒率75%），在超過20%的臨床試驗患者中觀察到不良反應。

這是迄今為止第一款與腫瘤類型無關的「廣譜」抗癌藥，對於腫瘤無法切除，或已經轉移的晚期患者有奇效。

美國食品藥品監督管理局網站上已批准該葯上市的新聞

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Vitrakvi用於治療攜帶NTRK基因融合（gene fusion）的成人和兒童，同時也是一款從早期開發時期開始就針對特定基因突變，而不針對特定癌症種類的廣譜腫瘤葯，可用於所有表達有原肌球蛋白受體激酶的腫瘤患者，而不是針對某個解剖位置的腫瘤，這就使得它的治療範圍非常廣。

所以，癌症患者可去做一下基因檢測，一定去看看檢測報告有沒有這個基因融合。如果有，那麼就很有可能被該藥物治癒！這款新葯的上市在腫瘤精準藥物治療上具有里程碑意義。

該葯在國內上市的時間目前並未公布。

不過，有相關專家表示，對腫瘤患者來說，這款葯並不是「萬能鑰匙」。因為TRK融合基因突變的發生概率很低，這種突變在大多數實體腫瘤類型中發生的幾率不到1%，在成人涎腺癌和嬰兒纖維肉瘤等惡性腫瘤中較為常見。

更為現實的問題是，由於患者人群較小，這款葯的價格可能非常昂貴，從報道資料來看，成人患者一個月的治療費用超過3萬美元（約合人民幣23萬）。在沒有醫保或商業保險覆蓋的前提下，並不是每個患者都能夠負擔得起的。

長期以來，我們都在苦苦探索對抗癌症的方法。在這之中，癌症疫苗是抗癌新葯研究的聖杯！誰都想一針下去再也不得癌症，或者把已有的癌症清除掉。

許多朋友也一直在問：有沒有可能開發出大眾都用得起的癌症疫苗，讓更多人遠離癌症？

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研發癌症疫苗，讓人類遠離癌症還真不是一個腦洞大開的想法，而恰恰是生物製藥行業一個非常重要的研究方向。在最近十幾年間，癌症疫苗的研究逐漸升溫，而且呈現加速度發展的趨勢。

從臨床應用上說，疫苗大致分為2類:

第一類疫苗叫做「預防性疫苗」，其目的在於「治未病」，即對尚未患病的人進行免疫、產生對特定疾病的防護機制。公立學校組織學生們集體接種的疫苗，如流感疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、脊髓灰質炎疫苗、白喉/百日咳/破傷風聯合疫苗、麻疹/風疹/腮腺炎疫苗等等，都屬於預防性疫苗。

另一類疫苗叫做「治療性疫苗」，目的在於「治已病」，即對已經患病的人進行免疫，誘發病人的免疫系統產生特異性反應，進而達到清除疾病、自我痊癒的目的。

就癌症這類疾病而言，有沒有疫苗可用呢？

按照科學、嚴謹的說法，截至2018年第四季度，臨床上已經有了針對某些特定癌症的預防性疫苗，以及證明有初步療效的治療性疫苗。

最著名的預防性疫苗，就是默沙東公司出品的宮頸癌疫苗加德西（Gardasil）。多項臨床研究已經證明，加德西是極為成功的疫苗，防護有效率接近100%；而預防結核病的卡介苗，防護有效率約為50%，高下立判。

嚴格來說，加德西的作用機理其實是預防特定毒株的人類乳突病毒（HPV），特別是人類乳突病毒6，11，16和18型。約70%的宮頸癌，以及大多數的肛門癌、外陰癌、陰道癌和陰莖癌由16和18型HPV病毒感染造成。約90%的尖銳濕疣病例由6型和11型的HPV病毒感染引起。

對於上述特定癌症而言，病毒是因，癌症是果，消滅了因就自然消滅了果。也就是說，只要阻斷HPV病毒的感染，就能最終達到有效預防上述癌症的目的。

因此，美國食葯監局建議青春期前及無性行為經驗的人群接種該疫苗。除美國外，還有120多個國家先後批准加德西上市，也包括中國。默沙東後來又推出了加德西的升級版本——加德西9，防護作用更廣泛，能夠預防9種HPV毒株的感染（6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58）。

雖然加德西尚未被列為國家安排免費接種的一類疫苗，但筆者還是建議，年輕女孩只要有條件就去接種。自己掏點錢沒什麼，買到的是一生的安全，比某美妝博主推薦的眼影有價值多了。

然而，預防性疫苗也有幾方面的局限性。

首先，只有少數癌症是由病毒感染導致的，僅靠阻斷病原體感染，並不能夠達到預防絕大多數癌症的目的。例如，小細胞肺癌被認為是發源於神經內分泌細胞的腫瘤，膠質細胞瘤是發源於腦組織的腫瘤，都和病毒感染沒什麼關係。

其次，預防性疫苗並不能夠清除病人體內已有的、可能導致癌症的病毒。

03

其實醫學界目前更為關注的，是開發針對癌症的治療性疫苗。

首個問世的癌症治療性疫苗叫做普列威（Provenge），臨床適應症為前列腺癌。

嚴格來說，普列威是一種個性化的疫苗療法。其基本原理是：從病人的血液中分離出負責抗原呈遞的樹突狀細胞，用細胞因子GM-CSF和前列腺酸磷酸酶（PAP）刺激樹突狀細胞，再將樹突狀細胞回輸到病人體內。被「教育一番」之後的樹突狀細胞會告訴人體免疫系統：「攜帶PAP的都是癌細胞」，促使免疫系統清除攜帶PAP的癌細胞。

普列威是第一種被證明有效的癌症治療性疫苗，但是其後續發展並不算盡如人意，在商業上是失敗的，上市之後銷量遠低於最初的預期。起初開發這個疫苗的美國公司Dendreon於2014年尋求破產保護，而後公司先是於2015年被Valeant製藥收購，後來又經過三胞集團的轉手，於2018年8月被賣給南京新百。南京新百由此成為首個擁有FDA批准的細胞免疫藥物的A股上市公司。

普列威為何沒被大量接受並廣泛推廣？因為一個核心問題——性價比不高。

上圖來源於普列威臨床實驗的結果，我們可以很直觀地看出普列威帶來的額外療效。接受常規治療的病人平均存活時間為21.7個月，接受普列威治療的病人平均存活時間為25.8個月；但是到了第60個月，接受普列威治療的病人存活率並不高於接受常規治療的病人。

所以普列威療效的等效命題就是——花10萬美元，買4個月時間，到頭來有九成可能還是沒什麼效果。如此說來，性價比確實不盡如人意。

究其原因，前列腺癌細胞處於動態變化之中。《三國演義》中的曹操，為了擺脫馬超的追擊可以割須棄袍，與之相似，前列腺癌細胞也會針對免疫系統的追殺產生對抗機制——免疫系統不是要找攜帶PAP的細胞嗎？那前列腺癌細胞就降低PAP的蛋白表達，讓免疫系統無從下手。這就叫做癌細胞的免疫逃逸。

雖然普列威效果不盡如人意，我們也要從積極的角度來看待普列威疫苗。萊特兄弟開發的飛機，第一次持續飛行時間只有12秒，這實在談不上什麼實用性。但是萊特兄弟的可貴在於，證明了「飛機是可以被製造出來的」，這才有了後來米格-15、殲10、殲20等後續幾代飛機的傳奇。同理，普列威雖然不是一種完美的產品，但卻成功地打開了科學界和醫學界的新思路，也讓美國FDA為細胞免疫治療開了綠燈。

04

但就目前來說，癌症治療性疫苗的開發進程確實存在很多挑戰，可謂「雄關漫道真如鐵，而今邁步從頭越」。「從頭越」的難點在於如何讓人體免疫系統特異性區分癌細胞和正常細胞。

區分的複雜性得從癌細胞的來源說起，癌細胞皆由原先正常的細胞蛻變而來。外源性的病毒感染，以及內源性的DNA修復錯誤，都會在細胞內部積累基因突變。量變導致質變，突變積累到一定程度時，細胞的生長不再受到正常機制的控制；這些失去自控能力的細胞進而迅速增殖，破壞正常組織和器官的功能，這就形成了臨床上所說的癌症。但是癌細胞的細胞膜上，仍然攜帶與許多正常細胞相同的蛋白質，讓免疫系統難辨敵我。

打個形象的比方，一個團隊中有少數人可能會腐化墮落，但他們表面還是一本正經的，如何精準地實現「敵我識別」那可真是高難度的技術活。如果使用「寧可錯殺一千，不可漏網一人」的暴力治療路數，付出的代價可就太大了。

癌症化療飽受詬病的原因，就是殺傷作用缺乏特異性——在抑制癌細胞的同時，也會損害人體的造血功能，還會干擾人體免疫系統，這也是化療不良反應的來源。

因此，近年來研究癌症治療性疫苗的團隊，大都致力於尋找能夠將癌細胞和正常細胞區分開來的方法，力爭做到「不冤枉一個好人，也不放過一個壞人」。關鍵在於找到癌細胞和正常細胞在基因調控、信號傳導、細胞代謝等方面的本質性差異。

倘若人體免疫系統在「敵我識別」方面犯錯誤，後果可能是災難性的。例如，鏈球菌的抗原表位和一些人體細胞有相似度，鏈球菌感染有3%左右的概率誘發自體免疫疾病——殺紅了眼的免疫系統不光和鏈球菌玩命，也對心臟瓣膜展開猛烈進攻，這便是風濕性心臟病的病因，弄不好真要出人命的。

05

近年來，更為有效的癌症治療性疫苗研究已經有了重大突破。

例如，2017年德國海德堡大學和維也納醫科大學的研究團隊在世界頂尖科學雜誌《自然》上發表了一篇論文，宣布針對腫瘤突變定製的個性化疫苗臨床試驗取得重大突破，引起了生物醫學界的很大興趣，該研究的思路是這樣的：

首先，對癌症病人的腫瘤組織進行基因組測序，找出癌細胞中所有的基因突變；

其次，通過演算法推測，癌細胞的哪些突變具有免疫原性，容易引起人體免疫系統的注意；

再次，根據這些突變設計mRNA，注射到病人體內。這些mRNA會在病人體內編碼蛋白質，引導免疫系統清除帶有特定基因突變的癌細胞。

上述治療性疫苗的開發思路，可以用一個比較形象的比方來詮釋：一些違法行徑如果沒有引起足夠重視，違法者可能得以逍遙法外；但是如果有正義感的群眾拍下了視頻，並且通過微信、微博、直播平台等自媒體傳播開來，目睹違法行為的網民往往義憤填膺、迅速展開「人肉搜索」，違法者也就在劫難逃了。該治療性疫苗起到的作用就類似互聯網傳播，把癌細胞的缺陷放大很多倍之後呈現給人體免疫系統。

該疫苗在初步臨床實驗中，收到了可信的療效：13位接受治療的黑色素瘤病人中，有8位完全康復，在其後12-23個月的隨訪中並未發現腫瘤。如此高的治癒率，應該算是個激動人心的結果。

但事物都是一分為二的，上述疫苗的優點在於有效率高，不足則在於2個方面：

一是這種疫苗設計依賴於癌細胞內部存在的基因突變，而黑色素瘤恰恰是一個「軟柿子」——在已知的各種癌症中，黑色素瘤的基因突變率幾乎是最高的。但其他一些發病率較高的癌症，例如前列腺癌、甲狀腺癌，基因突變率比黑色素瘤低了不止一個數量級。說得形象一些：在自家養魚池裡撈針，豈不是比在渤海灣里撈針容易多了？況且，並不是所有的基因突變都有免疫原性、適合用來做疫苗的突變更是少數。

二是這種疫苗設計是高度個性化的，定位精準的另一面是推廣起來很複雜。各個病人之間，癌細胞的突變都不同，正如他們臉上的雀斑不會長在一模一樣的位置。所以，這種疫苗開發依賴於尖端技術——必須用NGS基因測序設備，對病人腫瘤組織的癌細胞進行完整的基因組測序，然後根據演算法推算出疫苗的設計方案，以「私人訂製」的方式生產疫苗，給各個病人開發的疫苗也是完全不同的，張三拿到的方子對李四完全無效。開發這個疫苗的團隊確實很有水平，但並不是所有人都有機會去海德堡或者維也納參加一次醫療旅遊，是不是？

更能惠及大多數人的，還是與個性化治療性疫苗相對應的通用化治療性疫苗。

顧名思義，通用化指的是，同一種疫苗設計，能夠覆蓋數量相當大的癌症病人群體。從經濟性來說，通用化疫苗有極大的成本優勢；葯監申報途徑和商業化推廣，也都會比個性化疫苗方便得多。可難點則在於科學合理的靶點選擇——如何用最簡單有效的方式實現「敵我識別」而避免誤傷？

Inovio、Moderna等美國製藥公司，以及一些新興的中國生物醫藥創業公司，都在這一領域群雄逐鹿。「江山如此多嬌，引無數英雄竟折腰」，誰在通用化治療性疫苗領域取得突破，誰就會給幾千萬的癌症患者帶來新的希望。

雖然前路漫漫，但以現在的研發速度來推算，10年之內，我們應該能夠看到一些可喜的成果。

近期，官媒已經證實，

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