吉羅·胡特：一名血液科醫生的「進化史」

窗外的陽光透進屋子，胡特醫生有一頭酷酷的招牌式直立短髮，爽朗的笑聲透著一方盟主的氣度。然而，當採訪正式開始後，他的自然與平和立刻將大家打動。德國人似乎與生俱來的嚴謹氣質與年過不惑的溫雅交融，胡特和他治癒布朗的故事一樣，就是這樣出人意料又在情理之中。

一篇文章的靈感啟示

1996年冬日的一天，柏林洪堡大學醫學院的三年級學生胡特拿到了圖書館裡新一期的《科學》雜誌。在這期雜誌上，胡特無意中閱讀到了美國國家癌症研究所斯蒂芬?奧布萊恩（Stephen J. O』Brien）等人關於HIV感染和AIDS進展抵抗基因的一篇文章《Genetic Restriction of HIV-1 Infection and Progression to AIDS by a Deletion Allele of the CKR5 Structural Gene》。

在這篇文章中，美國科研人員驚奇地發現，儘管艾滋病對一些人而言意味著噩夢，但對另一些人卻無法構成威脅——這些人天生存在一種基因缺陷。由於CCR5基因中缺失了32個鹼基，這種基因被稱為CCR5-?32。因為這種缺陷，艾滋病病毒無法進入淋巴細胞，將不再對生命構成威脅。

「因為一種天生的基因缺陷，就可以躲過艾滋病毒的侵犯。」這引起了胡特強烈的興趣：聽上去並不困難。那麼，能否利用這種基因缺陷發明出一種能夠治癒艾滋病的療法？能否將艾滋病病人的淋巴細胞全部以這種基因缺陷的細胞置換？能否將這種基因去除？胡特坦言，對於這篇文章他非常感興趣，浮想聯翩，他暗暗下定決心，要成為血液科醫生，要在艾滋病人的血液上下功夫。雖然記住了文章的內容，但因為知識層面上的差距，他並沒有對其中的內容進行系統的思考。當胡特把《科學》雜誌放回書架時，他也許不會想到，這篇文章對他來說意味著什麼；他也壓根沒有想過，若干年後，一個足以在艾滋病領域留下深刻印記的案例會從自己的手中誕生。

事實上，在這以前，胡特對傳染病或HIV並不「感冒」，血液病和腫瘤學才是他關注的重點。他想在畢業後繼續留在柏林工作——儘管競爭激烈，成為重點醫學院正式教學人員的希望也非常渺茫，但這裡濃厚的研究氛圍始終吸引著他。

柏林夏洛蒂醫院（Charité University Hospital, Berlin），這是胡特長久以來的夢想。這是歐洲最大的綜合醫院，也是歐洲最具傳統的醫院之一，征服白喉的先驅者埃米爾?馮?貝林、病原細菌學奠基人羅伯特?科赫、化學療法先驅保爾?埃爾利希……德國超過半數的諾貝爾生理學及醫學獎獲得者都來自於這個醫學中心。胡特夢想著能在這裡為癌症病人服務、開展試驗，他的終極目標是治癒癌症。

胡特知道自己想要的是什麼，並願意為之奮鬥。

醫學院畢業後，胡特進入了柏林夏洛蒂醫院工作。按照自己的規劃及努力，胡特成為了血液科醫生。在夏洛蒂醫院的血液科病房，血液病始終是胡特作為一名醫生在工作中常規的話題，他奔波於門診與病房之間，也實施多例骨髓移植術，他繼續閱讀了大量學術論文，緊追醫學前沿進展。一切都按部就班地進行著，直到2006年布朗的出現。

機會青睞有準備的頭腦

布朗，一名居住在德國柏林的美國翻譯，他的不幸是從1995年開始的。

當年，他被檢測出血液中攜帶HIV病毒。這種病毒能在人體中潛伏十餘年之久，引起獲得性免疫缺陷綜合征，也就是常說的艾滋病。

「Gibt es keine heilung.」醫生用輕柔、緩慢的德語告訴他。

無法治癒！

艾滋病每年奪去上百萬人的生命。在布朗之前，從未有過任何治癒的病例。這個檢測結果好比一張死刑判決書，緩期若干年執行。

然而，布朗並沒有驚慌失措。他繼續自己的工作，享受著柏林的夜生活。布朗在社交圈十分活躍，他一如既往地健談，無論走到哪兒，都是被人群環繞的焦點。幸運的是，那些年，他體內的HIV病毒顯得溫順而隱忍，並未對他的健康造成困擾。

布朗和來自前東德的「男友」米歇爾同居。2006年，在一次前往紐約參加婚禮的旅途中，他感覺難受。起初，他以為只是時差引起的不適，但回到柏林後，不舒服的感覺絲毫未有改善。

這影響到布朗的日常生活。他騎車上班遲到，並遭到老闆責罵。次日，體貼的米歇爾安排他的私人醫生為布朗檢查。

診斷結果很快出來了：急性髓細胞白血病( acute myelocytic leukemia, AML )——一種五年生存率僅為25%的絕症。

2006年11月，柏林夏洛蒂醫院，時年37歲的胡特遇見了布朗，這是他所見到的第一個同時患有艾滋病和白血病的病人。胡特坦言，因免疫力低下，艾滋病人罹患類似淋巴瘤這樣的癌症並不少，但艾滋病合併白血病是個非同尋常的疾病組合——通常情況下，他們還沒來得及服用抗病毒逆轉錄藥物就已經死亡。因此，見到布朗的第一眼，他就覺得這個病人「非同尋常」。

在夏洛蒂醫院，胡特為布朗進行了第一次化療。但7個月後，白血病複發了。

胡特清楚地意識到，幹細胞移植是治療布朗白血病的唯一希望，但是，當時的指導原則將艾滋病列為骨髓移植的禁忌症。移植之前的一個環節也讓他和同事們擔心不已。胡特告訴記者，在移植工作開始之前，首先要殺死布朗體內的免疫細胞，這個危險的過程被稱為「清髓」。雖然移植的幹細胞將來自免疫匹配供體，但患者本身的一些免疫細胞可能還保持著活力，因此排異反應仍然是一個風險，更為棘手的還有「移植物抗宿主反應」（GVHD）。醫生必須用其他危險的藥物盡量減少排異反應及移植物抗宿主反應。「在和布朗一樣患有白血病的患者中，有1/3的人過不了清髓這一關。不過還好，布朗存活了下來。」

作為血液病醫生，胡特對艾滋病了解得並不多，但隨著對布朗治療的深入，十年前斯蒂芬?奧布萊恩的文章出現在了他的腦海，他想起了這篇文章中提到的「一類具有基因自然突變的人群對HIV有免疫功能」。這類人群在北歐可以找到，在德國的比例約為1%。

胡特說，他決定賭上一把：「幹細胞移植治療白血病是常規做法，大家幾乎天天都在按部就班地做。我們為什麼不做一點更好的事情？如果能找到一個CCR5-?32突變型捐獻者的幹細胞，將會發生什麼呢？不僅白血病能治好，艾滋病也可以治癒。」

胡特說，當這個想法剛冒出來的時候，自己並沒有「Eureka！」這樣的激動和興奮。他告訴我們，對艾滋病有些了解的人應該都知道幹細胞移植可能治療艾滋病，也應該嘗試過這樣的試驗：「血液病和艾滋病這樣的傳染性疾病之間的關係非常密切。羅伯特?加洛是最早分離出艾滋病病毒的專家之一，他起先也是名血液病醫生。」

儘管胡特更願意將「幹細胞移植治療艾滋病」的想法看做一個血液病醫生通過不斷思考而得的過程，而非受十年前文章啟發後的「靈光一閃」，但不得不承認，紮實的知識儲備和日常工作中的大量閱讀起到了相當重要的作用。即便是在強手如林的醫學界，機會也總是青睞像胡特這樣「有準備的頭腦」。

我簡直不敢相信，從來沒人這麼做過

胡特是幸運的。德國有著世界上最大、最完善的骨髓移植庫ZKRD，擁有近2000萬捐獻者信息。通過這一骨髓移植庫，約有75%的患者能在三個月內找到配型，九成的患者最終能夠找到配型者；而在美國，這一比例僅為65%。

在德國骨髓移植庫中，胡特發現了全球有232例捐獻者與布朗匹配，其中有80例捐獻者住在德國。他勸說了登記處的負責人檢測捐獻者的突變型，費用由他的實驗室支付，每個樣本40美元。他們一個接一個地檢測，最後同事丹尼爾?諾瓦克（Daniel Nowak）發現，第61號捐獻者就是他們想要尋找的目標——純合子CCR5-?32基因攜帶者。

胡特和他的同事對此都沒有太大的把握，他回憶：「主要是因為我只是個普通的血液科醫生，並不是艾滋病專家，沒有頂尖的席位，達到我們的目的總不是那麼容易。」

對登記的捐獻者進行檢測之前，胡特在電腦前坐了好幾個晚上，查閱了幾乎所有他能找到的相關文獻。他簡直不敢相信，居然從來沒有人這麼做過，「不僅我自己覺得沒什麼把握，同事和上司也表示懷疑。我的第一感覺就是我想錯了，我肯定漏掉了什麼東西。」

在某種意義上，的確是這樣。胡特不知道大多數的艾滋病專家和臨床醫生達成共識的「真理」：艾滋病的治癒是不可能的。

相關文獻讀得越多，胡特對這個想法就越感興趣：到底會發生什麼呢？沒法在動物身上進行試驗，只能在布朗的身上「真刀真槍」地嘗試。

在夏洛蒂醫院的歷史上，從沒有艾滋病人接受過骨髓移植。不出胡特所料，院方聽說了他的想法後立刻表示了反對。根據20世紀80年代的指導原則，艾滋病患者是不能接受骨髓移植的——艾滋病患者根本無藥可救，骨髓移植花費不菲，卻只能將他們的生命延長非常有限的一段時間，這樣做有什麼意義呢？

胡特不甘心。懷著忐忑不安的心情，他走進了移植中心主任艾克哈特?泰爾（Ekhard Thiel）的辦公室。此前幾個月，生怕別人「偷」走自己的病人和想法，胡特並沒有向任何人報告布朗的病例。而現在，他必須如實地將自己的設想告知泰爾，爭取他的支持。

泰爾同意了。他並不覺得胡特的想法切實可行，也不認為這個大膽的設想能消滅布朗體內的艾滋病病毒。他只是想給胡特一次嘗試的機會。

之後，胡特又向醫院倫理委員會出示了大量的科學依據及可行的方案。終於，一切就緒了。

2007年2月，布朗接受了第61號捐獻者的幹細胞移植。接著，布朗停用了抗逆轉錄病毒藥物，體內的艾滋病病毒似乎消失了——60天過去了，胡特和同事們再也找不到布朗體內潛伏感染細胞的蹤跡。但艾滋病專家們和臨床醫生們的擔心和勸告始終縈繞在胡特耳邊：「他們告訴我，如果停用抗逆轉錄病毒藥物，不出幾周，艾滋病病毒就會捲土重來。」

幾周、幾月、一年，艾滋病病毒始終沒有出現。胡特和同事們這才鬆了口氣，他們確認：幹細胞移植手術後，布朗擺脫了艾滋病病毒。

然而，布朗的白血病還是複發了。不過，胡特對此倒是一點都不擔心，他表示：「這很正常，20%～30%的病人移植後都會複發，2008年2月，我們用同一個捐獻者的幹細胞為布朗進行了第二次移植手術。」

這次移植手術後，布朗的白血病消失了。更震驚的是，停用抗逆轉錄病毒藥物後，布朗體內的HIV病毒一直沒有出現。

為了確認布朗體內已經不含HIV病毒，布朗成為了世界上被活檢最多的人之一。胡特和他的團隊一次又一次地對布朗的血液、肝臟、直腸甚至大腦取樣。胡特還將布朗的樣本送往美國約翰霍普金斯大學醫學教授羅伯特?西亞諾（Robert F. Siliciano）的實驗室以及美國其他有高精密設備的實驗室進行檢測。

通常，通過抗逆轉錄病毒治療、病情得以控制的病人體內仍舊有將近100多萬拷貝的HIV病毒分子，然而在布朗體內，連最敏銳的檢查都無法測到HIV病毒的存在。

諾貝爾獎？我可沒想這麼多

胡特做事謹慎低調，他並沒有立刻將布朗疑似被治癒的消息傳播出去，也沒有向任何專業期刊投稿。「碰到這樣的事情，除非你有十足的把握，否則我不想將結果立即公之於眾。」胡特這樣解釋自己的選擇。

2008年2月，胡特參加了在美國波士頓舉行的「逆轉錄病毒和機會感染年會」( Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections )，這是艾滋病領域最專業的學術會議之一。直到這時，胡特才同時向《新英格蘭醫學雜誌》和該大會的組織者投遞了稿件，請求將布朗停止治療一年後體內檢測不到HIV病毒殘留的結果發表。不過，《新英格蘭醫學雜誌》拒絕了他的稿件，「逆轉錄病毒和機會感染年會」也只允許他在大會上張貼海報。

胡特坦言，第一次在會場外看到艾滋病專業領域的這麼多專家，自己心裡還是有點兒怵，「我想，他們會不會讓我去參加新聞發布會，或是來個媒體採訪？不過最後，什麼都沒發生。」

和其他圈子一樣，艾滋病研究機構也總喜歡質疑外來者。來的是一個年輕醫生，甚至在他自己的醫院都不夠出色，對艾滋病了解不多，做了一些從未有過的嘗試。越來越多的研究團隊關注他時，大多數人卻在想：「這小子是誰？」

加州大學的藥學教授史蒂夫?迪克斯（Steven Deeks）是認同胡特工作的重大意義為數不多的支持者之一——2009年布朗搬到了洛杉磯，迪克斯成了布朗的主治醫生，負責他的治療和研究。

胡特的另一個支持者是傑弗里?勞倫斯（Jeffery Lawrence），康奈爾大學醫學院艾滋病病毒研究所所長兼美國艾滋病研究中心首席諮詢。2008年9月，勞倫斯讓胡特將他的發現在麻省理工學院頂尖艾滋病專家參加的一次小型會議上做學術報告，並將布朗的樣本交給美國多個實驗室進行更靈敏的測試。同樣地，這些樣品檢測結果全為陰性。《華爾街日報》記者馬克?思古福斯（Mark Schoofs）被邀請與會，並寫下了《A Doctor, a Mutation and a Potential Cure for AIDS》這篇報道。《新英格蘭醫學雜誌》也重新審議胡特的投稿，於2009年2月將其正式發表。

參加學術會議、接受採訪、發表聲明……胡特的生活從此改變。胡特說，印象最深的是《華爾街日報》的報道被轉載到了德國，結果一個朋友早晨六點就給他打來電話，「他驚呼『我在德國發行量最大的報紙上看到你啦！』」胡特哈哈大笑，「在這之前我的父母並不清楚我在做什麼，直到這件事後他們才有所了解。」

胡特說，這是件有趣的事，但自己並不想出名，也不喜歡在公眾媒體上侃侃而談的感覺，不過他清楚，「一旦你出名了，你就有責任應對這些」。

「有人覺得您是諾貝爾獎的有力競爭者，您怎麼看？」當被問及這個問題時，又是一陣爽朗的笑聲。「我不知道諾貝爾獎評審委員會的評判方式。」胡特說，「但是如果治療布朗的整個過程能演變成一種可行性更強、更簡單的療法，這倒也不是不可能。不過，我可沒想這麼多。」

如今，胡特正在荷蘭烏特勒支大學下屬一家機構內進行研究，他們和歐洲其他幾個中心一起，努力嘗試複製布朗的奇蹟。他領導的團隊繼續篩選及積累CCR5基因缺陷的供體，時刻準備這下一個機會。

在一些學術會議上，胡特也常常能見到布朗。胡特說，第二次移植手術後，布朗暫時失去了說話和行走的能力，眼睛也常常出血，之前在德國的翻譯工作沒法再做了。「他決定找些事情去做，2012年，他成立了以他名字命名的基金會，希望以自己的知名度吸引更多的艾滋病捐贈資金，用於艾滋病療法的研究。」胡特說，「現在他正忙著布朗基金會的事情呢，當然他也不忘在Facebook上更新個狀態。」

功能性治癒，這足夠了

異基因幹細胞移植的花費大約為25萬美元，且含有CCR5-?32基因的人群異常稀少，布朗的求醫之路顯然不是大多數艾滋病患者可以模仿的。

在布朗案例之後，胡特和同事們嘗試著複製布朗奇蹟，他們的研究得到了比爾和梅琳達?蓋茨基金會的資助。胡特團隊先是詢問其他移植中心是否有需要移植的艾滋病患者，然後為他們尋找相匹配的供體，其中有4人含有CCR5-?32基因。然而，只有一名患者等到了這一刻，他挺過了「清髓」關，卻在移植手術後的幾周內因為副作用死亡。在全球範圍內，共有6名艾滋病患者接受了幹細胞移植，不幸的是，在術後幾個月內，他們相繼死亡。

胡特對此倒不悲觀。「這些都不是普通的移植手術，而是帶有試驗性質的嘗試，風險相當高。」胡特說。

布朗的案例之後，「瞧，艾滋病能被治癒了」、「治癒艾滋病的道路被找到了」諸如此類的說法不絕於耳。胡特說，這就得看大家如何定義「治癒」了。他說，在艾滋病領域，目前有兩種對於「治癒」的定義——功能性治癒（functional cure），感染者體內的病毒被完全抑制，到底還有沒有病毒並不重要，重要的是患者即便不接受治療，也檢測不出病毒的存在；滅菌治癒（sterilizing cure），從體內完全消除艾滋病病毒。

在胡特看來，研究者無法去檢測患者的每一個細胞，而也許病毒就隱藏在其中某一個細胞中，這對於滅菌治癒來說是個大問題，「我覺得滅菌治癒當然好，但功能性治癒，這對於艾滋病患者來說已經完全夠了。」

讓布朗頗感欣慰的是，實現治癒的可能已逐漸成為艾滋病領域的共識，他說：「在六年前，專家們對治癒還心存懷疑，但現在，布朗的治癒已被公認。人們尋找了其他方法試圖治癒艾滋病，如：新生兒及時應用抗逆轉錄病毒療法、以骨髓移植的移植物抗宿主反應殺傷HIV，但不幸的是，他們都複發了，只能在一定時間內達到功能性治癒。」

布朗的治療方案想要得到更大範圍的普及，就需要在沒有經過移植的條件下在病人體內產生CCR5-?32基因突變，最好能夠通過簡單注射就能完成。在美國南加州的保拉?佳能實驗室，通往夢想的研究已經啟動。胡特告訴我們，無需捐獻者，佳能實驗室改用一種新的基因剪輯方式——鋅指核酸酶，由加州Sangamo生物科技公司研製。鋅指核酸酶是一種合成酶，作為基因剪刀，它能夠錨定並剪下基因條帶中的某一片段。例如，他們能夠剪掉產生CCR5受體的編碼序列，得到抗HIV病毒的細胞。

胡特表示，找到將鋅指核酸酶直接注入人體的安全方式仍需要「大躍進」式的努力，雖然革命尚未成功，但我們已經邁出了很重要的一步。

胡特目前工作和生活的小城德累斯頓，是「二戰」中遭受破壞最為嚴重的城市，幾乎被夷為平地。很難想像，這座軍事要衝之地，在歷經如此慘烈的戰亂以及東西德分治之後，還能浴火重生。嵌合著硝煙熏黑大理石的雄偉建築矗立在歷史小城，記錄著戰爭的創傷及重建的艱辛，映射著德國人民不忘歷史、渴望和平及追求美好生活的天性；而布朗體內嵌和著的包含完美缺陷的抗HIV骨髓，則映射出醫學專家和科研人員的智慧、執著和對人類健康生活的嚮往。

在艾滋病領域，「密西西比嬰兒」和「波士頓病人」的複發讓公共衛生專家和研究者感到極其挫敗。但回望30餘年，科學家們在切斷艾滋病病毒傳播、減少新增感染者、延緩感染者存活時間等方面已經取得了重要進展。治癒艾滋病，這個尚未實現的終極理想，我們有什麼理由不期待呢？

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