競爭vs.合作：裴鋼課題組揭示小鼠神經元中α和β分泌酶水解底物的新機制

澱粉樣前體蛋白 (amyloid precursor protein，APP）是一種廣泛存在於全身組織細胞上的單次跨膜蛋白，APP 在腦內經 β 和 γ 分泌酶的切割生成具有毒性作用的β-澱粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）,Aβ 在神經元中的累積被認為是阿爾茨海默症的主要成因。APP 也可在 α 和 γ 分泌酶的作用下從 Aβ 序列內部進行水解，從而避免Aβ的生成，對神經細胞產生營養和保護作用。

針對阿爾茨海默症的治療，大部分研究者將重點放在抑制 Aβ 的產生上。毋庸置疑，分泌酶由於其在 Aβ 產生過程中的中心地位而備受關注。然而包括 APP 在內，α 和 β 分泌酶還有許多其他共同的底物 (例如神經粘附分子 CHL1)，分泌酶對其它底物的剪切在神經突起生長、軸突導向和神經元存活等多種生物學過程中發揮著極為重要的作用，因此臨床試驗中，大量抑制 Aβ 生成的抑製劑被證明有顯著的副作用。這提示我們，進一步研究分泌酶對底物剪切方式的多樣性和複雜性，有助於為阿爾茨海默症的治療提供新的見解。

近年來，大多數研究關注於單獨分析 α 或 β 分泌酶對底物的剪切方式，然而α 和 β 分泌酶是否有可能作為酶複合體共同作用於底物尚不清楚。

國際學術期刊Journal of Molecular Cell Biology(JMCB)近期刊登了裴鋼院士團隊的最新研究成果：通過小鼠原代神經元染色，作者發現 α 分泌酶的主要成員「去整合素金屬蛋白酶 10 （A disintegrin and metalloproteinase 10，ADAM10）」與 β 分泌酶的主要成員「β 位點 APP 切割酶 1 （β-site APP cleaving enzyme 1，BACE1）」 在神經元的軸突和樹突中存在共定位。免疫共沉澱和熒光共振能量轉移實驗結果顯示，ADAM10 與 BACE1 在內源和外源水平上均存在相互作用。此外，作者還發現 ADAM10 能夠增強 BACE1 對底物 CHL1 的剪切，該表型可以被干擾 ADAM10 與 BACE1 相互作用的短肽所削弱。這些結果表明，α 分泌酶與 β 分泌酶可以作為酶複合體調節它們對共同底物的剪切，進而對大腦功能調控發揮潛在的作用。

作者簡介

裴鋼研究員，1995 年應聘擔任中科院和德國馬普學會共同支持的青年科學家小組組長。1999 年當選中國科學院院士。2001 年當選發展中國家科學院（TWAS）院士。2000 年 5 月至 2007 年 8 月任中科院上海生命科學研究院院長。2007 年 8 月至 2016 年 9 月任同濟大學校長。

目前主要研究方向： (1) G 蛋白偶聯受體信號調控異常與重大疾病發生；(2) 小分子化合物及天然產物誘導細胞重編程及轉分化；(3) 基於細胞信號轉導及幹細胞基礎研究的新葯研發與創新。

論文信息

【標題】α-secretase ADAM10 physically interacts with β-secretase BACE1 in neurons and regulates CHL1 proteolysis

【作者】Xin Wang Congcong Wang Gang Pei

【期刊】Journal of Molecular Cell Biology

【時間】02 March 2018

【DOI】10.1093/jmcb/mjy001

【摘要】α-secretase and β-secretase are known to compete for amyloid precursor protein (APP) processing and thus play a vital role in Alzheimer』s disease pathogenesis. A disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10) and β-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) mediate the major activities of α-secretase and β-secretase in brain and share various common substrates. However, whether they function separately or together is poorly understood. Here, we show that ADAM10 and BACE1 co-localize in the neurites of mouse primary neurons. Co-immunoprecipitation and fluorescence resonance energy transfer analysis revealed that ADAM10 and BACE1 interact with each other under both endogenous and exogenous conditions. In addition, we found that ADAM10 enhances the proteolysis of neural cell adhesion molecule close homolog of L1 (CHL1) by BACE1. Further studies found that ADAM10–BACE1 interaction interfering peptide LT52 attenuates the regulation of ADAM10 on BACE1-mediated cleavage of CHL1. Our data indicate that ADAM10–BACE1 interaction regulates the proteolysis of some specific substrates and may play a potential role in brain function.

【鏈接】

https://academic.oup.com/jmcb/article/10/5/411/4794752

閱讀論文解讀及推薦

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！