老而彌堅！從雙雄爭霸到戰國亂世，這個EGFR靶向葯的傳奇還在繼續｜奇點搜神記

如果諾貝爾獎的頒獎詞能夠修改，那麼1986年諾貝爾生理學或醫學獎的得主之一Stanley Cohen，至少配得上這樣一句讚美：他的發現，為人類抗擊肺癌做出了巨大的貢獻。

Cohen是和自己的老師Rita Levi Montalcini（左）一起獲獎的，師徒兩人都是生命科學史上的偉人

一個詞，EGFR，懂的人自然就懂了。這個大名鼎鼎的抗癌靶點，正是被Cohen在上個世紀70年代發現的[1]，雖然對Cohen來說，這只是發現表皮生長因子（EGF）後順手做的「附加題」，畢竟有生長因子，就得有對應的受體嘛。

在表皮生長因子受體家族裡，另外一個名字也耳熟能詳——HER2，或者叫EGFR2。親如一家的兄弟是抗擊乳腺癌的突破口，EGFR的作用也差不到哪去，在許多種癌細胞中，科學家都找到了EGFR的高表達[2]。

這麼龐大綿密，讓人眼暈的信號網路都和EGFR有關

不過科研就像斷案，需要充分的證據，就算EGFR在癌症片場里出場率很高，也還不足以被扣上罪犯的帽子，它到底在癌症中作用如何呢？EGFR的結構被確認了十幾年之後[3]，與肺癌預後的關係都沒有定論[4-5]。

話雖如此，但開發靶向EGFR藥物的步伐倒是一點兒不慢，畢竟十幾年前的醫學界，對靶向特定基因的治療是翹首以待啊。而最廣為人知的，就是易瑞沙（吉非替尼）和特羅凱（厄洛替尼）這兩位大佬了。

月圓之夜，決戰紫禁之巔。這雙雄之間的對決，稱得上火星四濺。

來戰吧！

一波三折的對決

易瑞沙和特羅凱的雙雄鬥爭史，可以用兩句話來概括：搶佔先機很重要，但笑到最後的才笑得最好。

2003年，易瑞沙的肺癌II期臨床試驗成果，引來一片歡呼：兩輪化療都失敗的患者，使用易瑞沙治療，還能讓43%的患者癥狀好轉[6]！雖然還是三線治療，但FDA的批准也讓易瑞沙成為了第一個上市的EGFR靶向葯。

比起易瑞沙，還在臨床前階段就經歷過易主風波的特羅凱，節奏就稍慢一線，到2004年底才獲得FDA的批准，但當易瑞沙和特羅凱設計幾乎完全相同的III期臨床試驗結果公布後，劇情來了個180度的反轉。

那句話怎麼說來著？先胖不算胖，後胖……

易瑞沙狠狠栽了跟頭，沒能顯著延長患者的生存期[7]，而特羅凱則能夠將晚期患者的生存期延長兩個月[8]，一正一反的對比可是夠鮮明的。一度風光無限的易瑞沙直接遭遇了FDA的鐵腕退市，在美國，這一退就是整整十年[9]。

對決的第一回合，特羅凱大佔上風，但故事的一波三折，還遠沒結束呢。

2004年夏天，哈佛大學兩支團隊的發現讓所有人大吃一驚，用拳擊賽來比喻的話，大概就是一方大佔優勢，就快擊倒對手時，卻突然有人從場外跳進來大喊一聲：你們別打了，這比賽不算數！

停！比賽重打吧！

為啥呢？有人注意到這樣一種情況：有些患者在EGFR靶向葯臨床試驗中的療效特別好，有些卻根本不起效。EGFR高表達在肺癌中又非常普遍，遠遠高於早期試驗中不到20%的客觀緩解率。原因何在？這裡面肯定另有文章。

最有可能的情況，就是EGFR這個基因，還存在不為人知的玄機。哈佛團隊一方面對收治的肺癌患者做進一步分析，一面派人遠赴日本，因為在日本開展的臨床試驗中，報告的客觀緩解率比歐美高出不少[10]，說不定那裡就有答案。

兩支團隊的發現，先後刊登在了《新英格蘭醫學雜誌》和《科學》兩大權威期刊上：EGFR基因存在19或21號外顯子特定突變的患者，靶向葯的療效才會好，而這兩種突變在亞洲患者中的發生比例，遠高於歐美[11-12]！

19號外顯子缺失突變和21號外顯子點突變，才是特羅凱們真正的目標……

這就解釋了此前試驗中，易瑞沙和特羅凱相比化療並沒有大佔上風的原因——招募患者時，沒想到基因測序這回事唄。雖說此前的努力就這麼不作數了，但用藥更加精準，明確找到能從治療中獲益的患者，當然是好事。

這次編劇偷懶了，第二回合對決的劇本，和第一回合太像了。搶先一步在亞洲多國開展的IPASS試驗[13]，和日本兩項試驗[14-15]的接連成功，讓易瑞沙保住了亞洲的上市許可，還在四年後重回歐洲市場，獲得了「全線治療」的推薦[16]。

但等到2011年，在中國開展的大型試驗OPTIMAL結果公布時，特羅凱又把主動權搶了回去：13.7個月的無進展生存期（PFS），足足比易瑞沙的9.5個月多了接近40%[17]！後來者居上，教科書般的例子。

同樣是精準的靶向葯，療效也還是有差異的

不過拿化療作對照組的隔空對決，總歸是不如直接碰撞精彩，如果雙雄直接頭對頭，在同一項試驗里分個高下呢？從易瑞沙和特羅凱直接對話的兩項大型試驗結果來看，特羅凱兩回合一勝一平[18-19]，小勝一籌。

雙雄綿延十多年的對決，也算是畫上了休止符。不管爭戰有多精彩，造福更多的肺癌患者才是正事啊。

用拳擊台上的台詞，特羅凱應該算是點數取勝，並不能說是K.O.

揚長避短，十項全能

時間走到今天，EGFR靶向葯的市場已經從美蘇冷戰般的雙雄對決，變成了群雄蜂起的戰國亂世，但特羅凱這個「老將」卻仍然有著旺盛的生命力，退場？還早吶，有的是地方需要老將出馬呢。

這話還真不是隨便說說。一代EGFR靶向葯里，特羅凱可是唯一PFS時間超過一年的，直到近幾年新銳三代EGFR的出場，這個紀錄才被改寫[20]，看來老同志還是很靠譜的。

說到靶向治療，副作用肯定是不能不提的。在這方面，特羅凱有著自己的獨特長處——肝毒性低，尤其是嚴重的肝毒性發生率，遠低於老對手易瑞沙[18,21]。患者肝功能要是出了問題，連藥物都不能正常代謝了，還怎麼繼續用藥治療？

葯不得不吃，肝也不得不救啊

要說吃特羅凱治療的患者哪種副作用多，那大概就是皮疹了，可能注重形象的女性患者一聽到這個就會皺眉頭，但起皮疹其實真是好事，這意味著藥物療效強，患者的預後會比沒有皮疹更好[22-23]！

當然，老將身上的優勢還不只這一點。憑藉著更容易穿越血腦屏障的特點，對於EGFR突變肺癌患者中，發生率高達70%的腦轉移，特羅凱的治療效果也比其他一代EGFR靶向葯出色得多，二線治療都有58.3%的客觀緩解率[24-25]。

腦轉移簡直就是患者的催命符……所以能對抗它是非常難得的成就

隨著靶向葯的應用不斷深入，特羅凱的應用也早已不局限在晚期患者身上。作為存在EGFR突變患者手術後的輔助治療用藥，特羅凱治療的肺癌患者，癌症複發的比例從接近60%降到了不足20%[26-27]！

而不久前的ESMO年會上，肺癌大牛吳一龍教授主持的又一項試驗結果顯示：特羅凱作為手術前的新輔助治療用藥，各項主要指標都比化療強出一大截，PFS時間翻倍，治療毒性還低[28]。這要是不換方案都冤。

EVAN試驗的結果，充分證明了特羅凱作為手術後輔助用藥的價值，對於複發率高的肺癌來說，有效的輔助治療對改善預後非常重要

單兵作戰十項全能，團隊協同起來，特羅凱的效果也是杠杠的。近年來的臨床研究顯示，特羅凱+安維汀的強強聯手，作為一線療法能讓患者的PFS時間翻倍，甚至能克服著名的T790M耐葯突變[29-30]！

經典的魅力，往往就在於永不過時。江湖夜雨十年燈，但老兵不老，還能發光發熱。雖說三代EGFR抑製劑的勢頭喜人，不過抗擊肺癌的大旗，特羅凱還得繼續好好扛著啊。

參考資料：

1.Carpenter G, LLOYD Jr K, Cohen S. Epidermal growth factor stimulates phosphorylation in membrane preparations in vitro[J]. Nature, 1978, 276(5686): 409.

2.Gschwind A, Fischer O M, Ullrich A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(5): 361.

3.Ullrich A, Coussens L, Hayflick J S, et al. Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A431 epidermoid carcinoma cells[J]. Nature, 1984, 309(5967): 418.

4.Nicholson R I, Gee J M W, Harper M E. EGFR and cancer prognosis[J]. European Journal of Cancer, 2001, 37: 9-15.

5.Hirsch F R, Varella-Garcia M, Bunn Jr P A, et al. Epidermal growth factor receptor in non–small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(20): 3798-3807.

6.Kris M G, Natale R B, Herbst R S, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non–small cell lung cancer: a randomized trial[J]. JAMA, 2003, 290(16): 2149-2158.

7.Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)[J]. The Lancet, 2005, 366(9496): 1527-1537.

8.Shepherd F A, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2005, 353(2): 123-132.

9.https://www.forbes.com/sites/theapothecary/2015/11/06/attacking-the-21st-century-cures-act

10.Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(12): 2237-2246.

11.Lynch T J, Bell D W, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non–small-cell lung cancer to gefitinib[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 350(21): 2129-2139.

12.Paez J G, J?nne P A, Lee J C, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy[J]. Science, 2004, 304(5676): 1497-1500.

13.Mok T S, Wu Y L, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(10): 947-957.

14.Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non–small-cell lung cancer with mutated EGFR[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(25): 2380-2388.

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16.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2009/IRESSA-Gefitinib-Recommended-for-Approval-23042009.html

17.Zhou C, Wu Y L, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[J]. The lancet oncology, 2011, 12(8): 735-742.

18.Urata Y, Katakami N, Morita S, et al. Randomized phase III study comparing gefitinib with erlotinib in patients with previously treated advanced lung adenocarcinoma: WJOG 5108L[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(27): 3248-3257.

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20.Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 113-125.

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28.Zhong W Z, Wu Y L, Chen K N, et al. LBA48_PR CTONG 1103: Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neo-adjuvant treatment for stage IIIA-N2 EGFR-mutation non-small cell lung cancer (EMERGING): A randomised study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy424. 058.

29.Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(11): 1236-1244.

30.Rosell R, Dafni U, Felip E, et al. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2017, 5(5): 435-444.

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本文作者 | 譚碩

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