「基因編輯嬰兒」事件的真正長期影響是什麼？一位業內人士如是說

編者按

「基因編輯嬰兒」事件發生距今已經一個多星期了，至今風波未平，媒體多有談論，學界也多有反思。一位基因編輯的從業者在持續關注這個問題，以下是他的一點看法。

有種說法是人在遭遇到巨大的悲傷時會經歷五個階段，拒絕、憤怒、彷徨、消沉、接受。這說法不是什麼經驗證的科學理論，但賀建奎的基因編輯嬰兒事件帶給我的感受差不多就是這樣。經過一個星期的掙扎，我作為一個基因編輯領域的從業者，現在也終於進入到了「接受」的階段。

在經過一大輪中國科學家轟轟烈烈的聲討之後，賀建奎事件似乎迎來了一些「反轉」的跡象——不是事實層面，而是態度層面。

為人類基因編輯放行

先是日本、美國等國宣布要給基因編輯人類胚胎各種開綠燈[1][2]，然後像張鋒、David Liu等宣布他們正致力於推動「單鹼基編輯」在臨床上的應用[3]。最為露骨的，大概基因編輯領域的重量級人物喬治·邱奇宣稱「我們並沒有等到像X光或者PET等輻射降為零的時候才開始使用這些技術」[4]，言下所指恐怕已經很明白了。

喬治·邱奇（George Church）是基因編輯領域的重量級人物，他這次接受採訪時挑明了說他是來平衡觀點的丨sciencemag.org

總之，雖然批判聲是主流，但無論政府監管、商業還是學術領域，都在表達一種「雖然賀做得不好但我們還是要做」的姿態。難道說賀建奎真的只是做了大家想做而不敢做的事情嗎？

這麼說好像……也不能算錯。大家不敢做，是因為確實現在的技術還不夠好。但大家想做，是因為這東西確實能救人命。

基因編輯從來不是科學禁忌

科學界從來都沒有像《鋼之鍊金術師》里那樣把基因編輯人視為某種禁忌。

在CRISPR/Cas9剛剛發明出來的時候，張鋒等人就已經將其用於在活體內編輯動物基因了[5]，之後很快就有科學家將其用於編輯動物胚胎來治療疾病[6]，而且作為實驗對象的動物從小鼠開始，逐漸轉向豬[7]、狗[8]直到猴子[9]，總之越來越向人類靠攏，更不必說之前中山大學黃軍就直接在三原核人類胚胎中編輯基因的工作[10]。

《鋼之鍊金術師》裡面人體煉成是絕對的禁忌，擅自練成者會付出巨大的代價丨Bilibili

事實上，我們中間早就有「基因編輯人」了，只不過用的是另外一種技術。比如，早在上世紀90年代中期，新澤西的一些醫生就開始嘗試把健康女性的卵細胞質注射到有不育問題的女性的卵細胞里，讓她們順利生下了健康的孩子，但孩子體內有來自三個人而非兩個人的DNA。在《柳葉刀》發表的報告里，他們稱之為「第一例人類種系遺傳修飾誕生的健康孩子」。至少有十幾名嬰兒依賴這一技術才得以降生，二十多年來後續隨訪沒有發現任何問題[11]。

除此以外，臨床化的基因編輯，我們稱之為基因治療的商業化也從未停止，張鋒與David Liu創立的Beam Therapeutic的公司從一開始的目標就是基因治療的臨床化[12]，而張鋒等人最大的生意競爭對手詹妮弗·杜德娜的Intellia Therapeutics公司也一直在向FDA申請批准一種基於編輯人體肝臟中基因的療法[13]，這些可都不是一朝一夕的事情了。

不成熟的技術限制了應用

你說科學家不打算在人體中編輯基因，你信嗎？你說政界、商界不打算將人體的基因編輯打造成一個新產業，你信嗎？

但你說賀建奎是被冤枉了嗎？也不是。不管意願如何，錯的還是錯的。

大家想把基因編輯臨床化，但這不是還沒有臨床化嘛。為什麼呢？原因就在於這項技術還不成熟，技術性地說，是兩項指標還沒達到理想的狀態，那就是「嵌合率」和「脫靶率」。

什麼叫「嵌合率」呢？無論我們在受精卵中編輯基因，還是在已經出生的個體中編輯基因，這種編輯都不是100%有效的，它們身上無數細胞中都只有一部分是得到基因編輯的，被編輯的細胞佔全身所有細胞的比例就是「嵌合率」，就目前而言只有極少數基因的編輯能達到滿足臨床要求的嵌合率[14]。

一隻「嵌合體」的小鼠，它一部分細胞的黑色素基因是正常的，另一些細胞則失活了，導致這隻嵌合體小鼠表現出黑白相間的奶牛色丨維基

而「脫靶率」的意思，就是我們的目標是編輯這個基因，但實際上基因編輯工具可能不夠精確，導致另一個我們不想動的基因被修改了，這種可能性就是「脫靶率」。脫靶率的尷尬之處在於，脫靶理論上有可能造成諸如癌症等很嚴重的副作用，但我們目前還沒有很好的工具來準確評估脫靶率[15]，這樣一來許多基因治療的安全性也就不得而知了。

因此科學家一直到最近都沒有做基因編輯人的嘗試，並非不想，而是技術沒到。而賀建奎的錯誤就在於，他很冒進地做了這件不應該在現在做的事情。打個比方來說，這件事情就好比我們打算定向爆破拆除市中心的一座摩天大樓，這裡面牽扯到太多技術問題、安全問題，很多專家還在嚴謹論證方案的時候，賀建奎開著自爆卡車衝進去把樓炸了。你說業內的科學家們能不崩潰嗎？

為後來者立規矩

但是科學家思考問題的焦點，和吃瓜群眾不一樣。大家此刻多半想的是如何制裁賀建奎，但科學家以及相關從業者來說，只是懲罰他還不足以解決一個更大的問題：怎樣對待效仿者。

在我看來，賀建奎事件最大的影響，是把一件本來只在業內熟知的事情昭告天下了：那就是製造基因編輯人在技術上已經是可能的了，做得好不好另說，反正是能做出來。

科學家在聽聞這件事情之後的反應就很能說明問題，大部分科學家都是譴責或者反對，相比之下質疑此事真實性的人反而沒那麼多，雖然賀當時沒有拿出任何數據，直到現在也沒有拿出完整論文。如果賀宣布的不是基因編輯而是時間機器，那顯然不會是這樣的場景。

那麼再進一步，現在大家都知道有人能做基因編輯人，那有沒有人想做基因編輯人呢？會不會有很多人願意為了改變自己的後代而不顧風險並且付錢呢？這個問題，看看楊永信那邊的門庭若市就不難想明白了。

經濟學規律告訴我們，有供給，有需求，市場就會形成。而歷史經驗又告訴我們，只要有利可圖，資本都會進入。而科學家又不希望它變成徹底的非法產業——畢竟，和毒品之類的東西不同，基因編輯真的能救治不少眼下無計可施或者療法很不理想的疾病。如果髒水一股腦倒掉，那孩子也沒有了。

那麼科學家的任務就很明確了，就是儘快為這個領域制定行業標準。就像是我們為新葯制定臨床實驗流程一樣，把基因編輯也一樣規範起來，儘力將其導向一個對全社會有利的歷史進程中。

而作為吃瓜群眾，其實對此倒也不用太恐慌。就整個歷史來說，類似的事情其實還是很多的，比如說第一例試管嬰兒，第一次心臟外科手術等，在當時都是冒天下之大不韙，輿論一片嘩然。而且以前的人做的還更出格，比如說在早期的心臟外科手術探索中，當時的外科醫生甚至還有過準備幾隻黑猩猩作為「心臟備胎」的例子[16]。

第一例「試管嬰兒」的操作者約翰·韋伯斯特（John Webster），當初的第一例「試管嬰兒」所遭受的非議恐怕遠勝於今天的基因編輯人，但是如今大家已經不會把人工授精視為一種碰不得的技術了丨維基

可以說人類就是有濫用技術的「光榮傳統」的，人類同樣也有對新技術極度恐懼的「光榮傳統」，自從工業革命以來，幾乎每個技術突破都有人認為必定顛覆人類文明。可是我們今天依舊生活在這裡，不是嗎？我不好說人類文明是不是真的會終結於新技術，但很大概率上說，這次不會。

必然來臨的技術進步

我們不妨再站到一個更高的層面上去看待一下這件事情。如果這次沒有賀建奎，基因編輯人的進程會是什麼樣呢？按照科學家預想的劇本，大概就是技術逐漸成熟到足以臨床，然後藉由某個事端，比如說某個必定會生下嚴重遺傳病孩子但又一定要生的父母，經過幾度苦苦哀求，最後某個科學家「做了一個艱難的決定」對其實施基因治療，結果特別好……於是一步一步的，民眾的觀念逐漸轉變，大家開始接受人體基因編輯，然後這個產業最終順理成章地建立起來。

實際上，科學家早就在一點點試探了，比如說之前利用基因療法拯救蝴蝶男孩的事情[17]，就是一次相當成功的探索。那個男孩因為遺傳病導致從出生開始皮膚就不斷脫落，本來可以說必死無疑，但是科學家用基因編輯技術改變了其皮膚細胞的基因，最終治好了他的病，公眾對此還是很讚許的呀。

但是現實中更大幾率發生的事情是，縱然沒有賀建奎，也有張建奎、李建奎去干這件事情，因為現在基因編輯技術的門檻已經低到一個不能稱之為門檻的程度了，任何人經過三四個月的訓練，花上幾十萬元人民幣的成本，最多再加費些功夫打點關係就能做出來，這世界上有那麼多瘋子，誰又阻止得過來呢？

所以這也給學術界、商界和政界一個啟示，在如今這個技術爆炸的時代里，我們必須面對這樣一個事實，任何技術理論上能做的事情都一定會有人做，我們根本無力阻止。與其設置這樣那樣的「禁忌」，還不如早早想好當有人捅破這層窗戶紙的時候應該如何應對吧。

作者：鬼谷藏龍

編輯：Ent，李小葵

參考資料：

[1]環球網：基因編輯人體臨床試驗將在美國啟動

[2]環球網：日本將解禁受精卵基因編輯基礎研究 但禁臨床應用

[3]Jon Cohen: Novel CRISPR-derived 『base editors』 surgically alter DNA or RNA, offering new ways to fix mutations. Science News. 2017

[4]Jon Cohen: 『I feel an obligation to be balanced.』 Noted biologist comes to defense of gene editing babies. Science News. 2018

[5]Wang, H., Yang, H., Shivalila, C. S., Dawlaty, M. M., Cheng, A. W., Zhang, F., & Jaenisch, R. (2013). One-step generation of mice carrying mutations in multiple genes by CRISPR/Cas-mediated genome engineering. cell, 153(4), 910-918.

[6]Wu, Y., Liang, D., Wang, Y., Bai, M., Tang, W., Bao, S., ... & Li, J. (2013). Correction of a genetic disease in mouse via use of CRISPR-Cas9. Cell stem cell, 13(6), 659-662.

[7]Ruan, J., Li, H., Xu, K., Wu, T., Wei, J., Zhou, R., ... & Chen-Tsai, R. Y. (2015). Highly efficient CRISPR/Cas9-mediated transgene knockin at the H11 locus in pigs. Scientific reports, 5, 14253.

[8]Maruyama, R., Nguyen, Q., Aoki, Y., Takeda, S. I., & Yokota, T. (2018, May). CRISPR/Cas9-Mediated Gene-Editing Rescues Dystrophin Expression in a Dog Model of Duchenne Muscular Dystrophy. In MOLECULAR THERAPY (Vol. 26, No. 5, pp. 121-121). 50 HAMPSHIRE ST, FLOOR 5, CAMBRIDGE, MA 02139 USA: CELL PRESS.

[9]Niu, Y., Shen, B., Cui, Y., Chen, Y., Wang, J., Wang, L., ... & Sha, J. (2014). Generation of gene-modified cynomolgus monkey via Cas9/RNA-mediated gene targeting in one-cell embryos. Cell, 156(4), 836-843

[10]Liang, P., Xu, Y., Zhang, X., Ding, C., Huang, R., Zhang, Z., ... & Huang, J. (2015). CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein & Cell, 1-10.

[11]Cohen, J., Scott, R., Schimmel, T., Levron, J., & Willadsen, S. (1997). Birth of infant after transfer of anucleate donor oocyte cytoplasm into recipient eggs. The Lancet, 350(9072), 186-187.

[12]Knott, G. J., & Doudna, J. A. (2018). CRISPR-Cas guides the future of genetic engineering. Science, 361(6405), 866-869.

[13]Alex Philippidis: Top 10 Companies Leveraging Gene Editing. Genengnews. 2018

[14]Zuo, E., Cai, Y. J., Li, K., Wei, Y., Wang, B. A., Sun, Y., ... & Hui, Y. One-step generation of complete gene knockout mice and monkeys by CRISPR/Cas9-mediated gene editing with multiple sgRNAs. Cell Research, 2017 Jul;27(7):933-945.

[15]Akcakaya, P., Bobbin, M. L., Guo, J. A., Malagon-Lopez, J., Clement, K., Garcia, S. P., ... & Baccega, T. (2018). In vivo CRISPR editing with no detectable genome-wide off-target mutations. Nature, 561(7723), 416.

[16]李清晨《心外傳奇》第11章. 清華大學出版社

[17]Hirsch, T., Rothoeft, T., Teig, N., & De Rosa, L., et al. (2017). Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature. doi:10.1038/nature24487

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