轉基因豬心移植的狒狒存活 195 天！異種器官移植開創性進展

12 月 5 日，Nature 雜誌發表了一項重磅成果，來自德國慕尼黑 Walter Brendel 實驗醫學中心的 Bruno Reichart 團隊，成功地將基因修飾後的豬心臟移植到狒狒身上，並最長存活了 6 個月。

這一項開創性的研究著實讓人想到科幻小說中那些噩夢般的情節，但是在增加心臟移植供體器官數量方面，確實邁出了巨大的一步。

（圖片來源：Nature）

研究論文通訊作者，慕尼黑大學心臟外科醫生 Bruno Reichart 說，「研究中另外兩隻狒狒在豬心臟移植後至少生活了三個月，並且身體狀況良好。狒狒在圍欄里蹦蹦跳跳，吃著芒果和雞蛋，還會看電視節目如《湯姆和傑瑞》，《阿爾文和花栗鼠》。」

「這項工作使科學家們更接近成功將豬器官移植到人體中的目標，」沒有參與這項研究的 eGenesis 公司首席科學官楊璐菡（Luhan Yang）說，該公司開發了在不同物種之間移植器官的方法，以緩解器官短缺。「當然，現在還很早，我們距離臨床應用還有一步之遙。」

轉基因豬心臟移植

在之前的試驗中，研究者們把豬心移植到狒狒體內，使豬心和狒狒原有的心臟共存。共有一隻狒狒存活下來，存活時間為 3 年。而移植豬心臟完全替代狒狒心臟的情況下，狒狒存活的最長記錄是57天。

在這項新的研究中，來自慕尼黑馬西米蘭大學的心臟外科醫生 Bruno Reichart 和他的同事們對以前的移植方法在幾方面進行了改進。他們已經取得了很好的結果。

Reichart 向 ScienceAlert 解釋說：「與人體器官相比，豬心臟更脆弱一些。不僅是保存過程，整個移植過程中也必須用含有營養物質和氧氣的溶液灌注豬心（才能保證它的活性）。」

圖 | 基因改造的豬心臟移植到靈長類動物（圖片來源：Nature）

保證整個移植過程中養分的泵入被證明確實是關鍵因素，這增加了狒狒的存活時間。據德國柏林心臟研究中心的 Christoph Knosalla 說，這種方法也可能增加人體間器官移植成功率。如果可以的話，這種技術能增加供體心臟的數量，因為可以用這種技術維持那些不能經受冷藏的供體心臟的活性。

研究人員面臨的另一個挑戰是確保兩種物種組織不會因為生長速度不同而產生其他後果。在試驗的早期階段，由於豬心臟移植後生長過快，狒狒在 40 天內死亡。

Reichart 指出：「豬（包括它們的心臟）只需要四個月就能發育完全，而且體重能長到 100 公斤；相比之下，和所有靈長類動物一樣，狒狒的生長速度則緩慢得多。」狒狒最多只能達到 40 公斤。

他解釋了如何將替西羅莫司等藥物來控制豬心的生長速度，使其對狒狒來說不會太快。這種葯也經常用於癌症治療——抑制細胞增殖以及器官組織的生長。

Reichart 和他的同事還對狒狒做了以下處理：把血壓降到豬的血壓水平，用特米羅莫司來抑制凝血反應，以及縮短狒狒服用類固醇可的松的時間。類固醇可的松的用處是抑制免疫系統，但是曾經有報道，在移植了幹細胞的嬰兒中，這種藥物會促進嬰兒心臟的生長。

圖 | 異種原位移植（圖片來源：Nature）

利用最終的移植方案，接受豬心移植的五隻狒狒中，兩隻存活了整整三個月 (在被安樂死之前)，有兩隻甚至超過了三個月，其中存活最久的一隻活了 195 天。

試驗證明，這項研究方案中的一些修改有利於提高移植存活率並增加存活時間。不過，據 Knosalla，研究人員還沒有弄清楚到底是哪一種修改起了關鍵作用。如果要把這項技術用在人類身上，目前仍有許多障礙需要克服。Reichart 告訴 ScienceAlert，接下來「我們需要增加我們的經驗，比如使用一種不同的 (人化的) 抗體來抑制免疫。」

異種器官移植的挑戰

當心臟不能有效地將血液泵送到身體周圍時，會演變為心力衰竭，心衰已經成為一個史無前例的健康問題。預計生活在美國的心臟衰竭成人數量到 2030 年將達到 800 多萬，其中許多人將在等待供體器官的過程中死去。

對於器官短缺問題，一個可能的解決方案是使用來自豬供體的心臟。但是，到目前為止，在給予移植豬心臟的猴子試驗中，均無法實現長期存活，因此這種方法被認為太危險而無法在人體中進行測試。

（圖片來源：sciencealert.com）

豬器官移植的概念從上世紀 90 年代就被廣泛提及，但直到今天，異種器官移植仍然困難重重。據說，心臟移植的偉大先驅 Norman Shumway 曾悲觀地認為，異種移植是器官移植的未來，而且永遠都是（未來）。

異種移植之所以困難，其挑戰主要有兩方面。一是豬基因組中含有 PERV（豬內源性逆轉錄病毒）基因，有可能傳播給人類。對於這個問題，「基因魔剪」CRISPR 技術的出現，已經可以對豬細胞全基因組進行高效、精準編輯，去年華人科學年楊璐菡團隊也已經實現了經基因編輯不含 PERV 豬仔的誕生。

然而，異種器官移植的另一個問題，免疫排斥，就沒那麼好解決了。開發和使用免疫抑製藥物，可以說是一種沒有辦法的辦法，因為抑制了人體正常的免疫功能，也就將人體暴露在了更多健康威脅之中。但是即便是使用最好的免疫抑製藥物，目前的器官移植存活率和存活時間也十分不樂觀。

在此之前，有研究人員成功地將豬腎臟移植到恆河猴中，並存活 435 天。此外，2016 年有研究人員表明移植到狒狒的豬心臟可以存活 945 天，但這種情況是移植的心臟對接受者生命維持並不重要。

而這次 Matthias L?ngin 團隊通過基因編輯改造豬器官移植的免疫排斥所取得的進展，已經使得臨床移植心臟移植更加接近現實。

國際心肺移植學會 2000 年提出的建議表明，一旦 60％靈長類動物豬心臟移植可以存活 3 個月，且至少 10 只動物在這段時間內存活，並且有一些跡象表明可以延長生存期，就可以考慮進行臨床試驗。

（圖片來源：GARY STOLZ /UNITED STATES FISH AND WILDLIFE SERVICE）

目前的研究在某種程度上符合這些標準。然而，在允許進行人體試驗之前，FDA 等監管機構可能需要更長時間的隨訪和更大比例的成功實驗。

此外，異種器官移植另一個要考慮因素是，在過去的二十年中，使用機械支撐裝置改善血液循環的技術已經發生了巨大的變化。在患者等待供體器官時，這些裝置已經可以作為終末期心力衰竭患者的永久性治療。

這些工程治療技術的進步，也引發了關於豬器官使用的倫理問題。所以，即使豬器官移植的技術障礙被解決，對於患者而言，也必須考慮為何應選擇豬心臟移植而非機械輔助治療。

無論如何，Reichart 和他的同事用這項新技術成功地改進了目前的異種器官移植方法，並表明為了解救數百萬迫切需要心臟的人，跨物種心臟移植是一個值得進一步探索的選擇。

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