《自然》：意義非凡！心臟異種移植獲重大突破！移植轉基因豬心臟的狒狒存活195天，離人體試驗僅一步之遙丨科學大發現

心臟異種移植的生存時間首次超過6個月！

來自德國慕尼黑Walter Brendel實驗醫學中心的Bruno Reichart團隊，通過優化改進現有的心臟異種移植方法，成功地使接受轉基因豬心臟移植的狒狒存活超過6個月——一隻狒狒存活195天，另一隻存活182天！文章榮登《自然》！[1]

在此之前，心臟異種移植的最高記錄是57天[2]，195天的突破性進展，必將寫入異種器官移植的史冊！

Bruno Reichart博士

奇點糕十分榮幸，跟大家一起分享這項突破性的研究~

既然是異種移植，供體和受體都要進行相應的處理。受益於日漸成熟的轉基因技術，研究人員獲得了適合成為心臟供體的豬幼崽[3]。研究人員還按照以往的經驗，對作為受體的狒狒進行了基礎的免疫抑制處理[4]。

在第一組實驗中，研究人員選擇了兩種臨床認可的傳統儲存溶液，心臟被放在冰鎮的溶液里靜態保存。但是這樣做的效果卻並不怎麼樣，當血液通過被「冰鎮」過的心臟時，一些組織可能會受到損傷。接受移植的三隻狒狒存活時間只有一天，左心衰竭十分嚴重。唯一一隻存活30天的狒狒心肌肥大嚴重，還顯示出了晚期肝病的癥狀。

看來，需要對供體心臟的儲存方式做些改進。研究人員將儲存溫度由4℃調整到8℃，換了新的儲存液：含有更多的營養成分、激素和紅細胞[5]，並且在運輸和手術過程中保持間歇性地灌注和充氧。

這項改進的效果是十分明顯的。第二組實驗的四隻狒狒中，有三隻順利存活18、27和40天。但是心肌肥大的狀況依然嚴重。移植的心臟長得太快了，在實驗終點時，移植心臟的重量比移植開始時重了一倍多（平均增重159%），「野蠻生長」的心臟給周圍的器官帶來壓力，引起心力衰竭，還會造成肝損傷。

得想個法子控制一下啊~

器官移植，受體肯定少不了要用免疫抑製劑。在此之前，研究人員使用的免疫抑製劑是類固醇可的松，但是，這種免疫抑製劑對高血壓卻並不是很友好，甚至還有可能導致接受幹細胞移植的新生兒的心臟過度生長[6]。

心臟同志，你超速了

在第三組實驗中，研究人員早早地停用了類固醇可的松，並且對狒狒做了降壓治療——因為豬的收縮壓本身就比狒狒低。研究人員還加了一種叫做坦西羅莫司的藥物，這種藥物可以抑制細胞增殖[7]，正好用來控制一下「野蠻生長」的心臟。

於是，令人激動的結果出現了。共有5隻狒狒參與了第三組實驗，其中一隻由於併發症在存活51天後施行了安樂死。因為達到了預想中的實驗終點，所以有兩隻狒狒在存活3個月後進行了安樂死。在「被死亡」之前，這兩隻狒狒的狀況十分不錯，不僅身體健康、活潑好動，而且食慾和精神狀態都挺好，喜歡吃芒果和雞蛋，還喜歡《湯姆和傑瑞》和《阿爾文和花栗鼠》[8]。

沒有人，不是，沒有狒狒，能夠拒絕湯姆和傑瑞

為了得到存活時間的上限，第三組的研究時間被延長了。當然，誰都沒有想到，最後兩隻狒狒穩穩噹噹地活過了6個月！在手術結束後的第175天和第161天，兩隻狒狒分別停止了靜脈注射坦西羅莫司，果然發現移植心臟的生長又增加了，這也再次強調了坦西莫羅斯在抑制移植心臟增長中的重要性。最後，一隻狒狒存活195天，另一隻存活182天！

三組實驗中狒狒的存活曲線

第一組為黑色（n=5）；第二組為紅色（n=4）；第三組為品紅色（n=5）

雖然心臟過度生長給研究人員造成了不小的困擾，但是根據哥倫比亞大學醫學中心的移植專家David Sachs的說法，成年人的心臟尺寸和豬的更為接近，實際操作起來可能要比狒狒實驗更好進行。

當然，如果真的到了臨床試驗，圍繞異種移植展開的道德和倫理討論要持續好一陣子。對比之下，去年大刷存在感的豬內源性逆轉錄病毒（PERV）會不會傳播給人類的擔憂，用基因編輯解決一下[9]，倒顯得有些簡單了。

傳不傳染？不好說

根據2000年國際心肺移植學會的建議，當60%（不少於10隻）的靈長動物在移植了豬心臟之後可以存活至少3個月，並且有跡象表明生存期還有可能延長的時候，就可以考慮進行臨床試驗了[10]。

某種程度來說，目前的研究進展基本「達標」了。但是按照FDA的意思，似乎還需要更長時間的隨訪和更大比例的成功實驗案例[11]。

對此，阿拉巴馬大學伯明翰分校的異種移植研究員Guerard Byrne顯得有點迫不及待，「如果只是做非人類的靈長動物實驗，我們大概能在這個領域無限優化下去，」但是求生欲讓他補充道，「當然這不是說我們已經準備好明天就開始臨床試驗的意思。」[12]

研究團隊表示，距離臨床試驗還需要三年左右。實驗要一步一步來，激情「臨床」就太可怕了。

編輯神叨叨

每一個臨床試驗之前總有很多的小動物貢獻了珍貴的數據。向參與實驗的豬和狒狒們致敬~

參考文獻：

[1] Byrne G W, Du Z, Sun Z, et al. Changes in cardiac gene expression after pig‐to‐primate orthotopic xenotransplantation[J]. Xenotransplantation, 2011, 18(1): 14-27.

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0765-z

[3] Lower R R , Shumway N E . Studies on orthotopic homotransplantation of the canine heart.[J]. Surg Forum, 1960, 11(01):18-19.

[4] Mohiuddin M M , Singh A K , Corcoran P C , et al. Chimeric 2C10R4 anti-CD40 antibody therapy is critical for long-term survival of GTKO.hCD46.hTBM pig-to-primate cardiac xenograft[J]. Nature Communications, 2016, 7:11138.

[5] Steen S , Paskevicius A , Liao Q , et al. Safe orthotopic transplantation of hearts harvested 24hours after brain death and preserved for 24?hours[J]. Scandinavian Cardiovascular Journal, 2016, 50(3):193-200.

[6] Lesnik J J, Singh G K, Balfour I C, et al. Steroid-induced hypertrophic cardiomyopathy following stem cell transplantation in a neonate: a case report[J]. Bone marrow transplantation, 2001, 27(10): 1105.

[7] Paoletti E. mTOR inhibition and cardiovascular diseases: cardiac hypertrophy[J]. Transplantation, 2018, 102(2S): S41-S43.

[8] https://www.sciencenews.org/article/baboons-survive-6-months-after-getting-pig-heart-transplant

[9] Niu D, Wei H J, Lin L, et al. Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9[J]. Science, 2017, 357(6357): 1303-1307.

[10] Cooper D K, Keogh A M, Brink J, et al. Report of the Xenotransplantation Advisory Committee of the International Society for Heart and Lung Transplantation: the present status of xenotransplantation and its potential role in the treatment of end-stage cardiac and pulmonary diseases[J]. The Journal of heart and lung transplantation: the official publication of the International Society for Heart Transplantation, 2000, 19(12): 1125-1165.

[11] https://www.nature.com/articles/d41586-018-07419-5

[12] https://www.the-scientist.com/news-opinion/pig-hearts-provide-long-term-cardiac-function-in-baboons-65172

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本文作者 | 王雪寧

「給你我的小心心。」

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