為什麼免疫療法對這類肺癌更有效？

文| 菠蘿

中國抗癌協會腫瘤防治科普專業委員會常務委員

（一）

肺癌是中國癌症中的第一殺手，無論發病人數還是死亡人數都排第一。

但並不是所有的肺癌都一樣。首先早期和晚期是不同的，而即使都是晚期肺癌，它也不是一種病，而是很多種不同疾病的組合。按照顯微鏡下的形態來區分（也叫病理分型），肺癌可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，而非小細胞肺癌又可以進一步分為鱗癌，腺癌和大細胞癌。

肺鱗癌是很常見的一種肺癌亞型，佔了所有肺癌的30%左右。同時，它也是一種非常特別的亞型。

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  它和吸煙密切相關，90%以上的鱗癌患者都是吸煙者（不吸煙的以腺癌為主）。

  
  



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  它突變基因中TP53、FGFR、DDR2較多，而很少有EGFR或ALK突變，因此腺癌治療中主流的EGFR和ALK靶向藥物對它基本無效，以往幾乎只有化療這個選擇。

所以，我一直呼籲大家戒煙。因為它不僅會導致肺癌，而且還經常導致一種不太好治療的肺癌。

但三十年河東，三十年河西。

雖然肺鱗癌從靶向葯受益不大，但隨著腫瘤免疫治療，尤其是PD1抑製劑藥物的橫空出世，肺鱗癌卻成為了整體響應最好的肺癌亞型之一！

今天我們就一起看看肺鱗癌的免疫治療數據，以及為啥它對免疫治療響應比較好。

（圖：顯微鏡下的肺鱗癌）

（二）

大家如果去看有關肺癌的免疫治療臨床試驗，就會發現，無論是O葯還是K葯，鱗癌經常被單獨拿來研究。

比如，2015年的一篇經典《新英格蘭醫學雜誌》文章就公布了O葯（Nivolumab，中文名歐狄沃）針對肺鱗癌的二線治療結果。

在已經對一線化療耐葯的肺鱗癌患者中，使用O葯的效果顯著優於二線化療，患者死亡風險下降了41%。最重要的指標，是生存期的區別。中位生存期，O葯是9.2個月，化療是6個月。在一年的時候，O葯組有42%的患者還活著，而化療組只剩下了24%。

這些數據都毫無爭議地證明了，免疫療法對肺鱗癌有效，而且確實能延長患者壽命。

這文章中還有個數據值得關注，就是在針對肺鱗癌的治療中，似乎無論PD-L1蛋白表達量如何，患者都可以明顯受益。這和其它肺癌類型，尤其是腺癌看起來不太一樣。

從下圖可以看出，無論用1%，5%還是10%作為分界線，各個亞組的鱗癌患者都是受益的。

無獨有偶，今年公布的K葯和化療組合一線治療肺鱗癌的結果也是陽性的。

而且仔細分析後，也同樣發現無論癌細胞是否表達PD-L1，免疫療法都是有效的。

（三）

問題來了，為什麼PD1類免疫治療對肺鱗癌的效果好呢？

最主要的原因之一，就是前面講的：90%的肺鱗癌都是抽煙的產物！

是的，雖然我不想鼓勵大家抽煙，但抽煙導致的非小細胞肺癌，確實更有可能從免疫治療中獲益。

為什麼呢？

吸煙肺癌患者對免疫療法響應比較好，和他們對靶向藥物響應不好的本質原因其實一樣，那就是：

抽煙導致的肺癌基因（DNA）突變多，比較混亂！

無論是否吸煙，肺癌都是基因突變和免疫逃逸的產物。隨著基因測序的普及，科學家第一次系統性地對比了吸煙和不吸煙肺癌的DNA，發現了令人震驚的結論：

雖然癌症表面看起來相似，但吸煙者肺癌中基因突變的數目是不吸煙者中的10倍還多！不吸煙或偶爾吸煙者的肺癌基因平均突變數是18，最多的一個也僅是22個，而長期吸煙者的平均基因突變數是209，最多的一個吸煙病人高達1363！

吸煙者肺癌之所以突變多，有兩個主要原因：

第一，煙霧中含有超過50種強致癌物質，能直接誘導基因突變。

第二，煙霧對肺部的損傷很大，會導致組織壞死，人體本身的能力會努力去修復這樣的組織，主要辦法就是誘導幹細胞生長分裂，產生新細胞來彌補壞死組織，長期吸煙就會產生反覆的「破壞-修復-破壞-修復」。任何一次幹細胞的生長分裂都有產生突變的可能性，因此這種長期的破壞-修復循環會積累大量的基因突變。

很多事情都是雙刃劍！基因突變多的腫瘤在面對不同類型藥物的時候，出現了截然不同的反應：

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  對直接殺傷癌細胞的藥物，比如化療和靶向藥物，容易出現耐葯。因為腫瘤細胞基因突變越多，越容易進化出抗藥性！

  
  

  
  



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  對激活免疫系統的藥物，比如PD1抑製劑，響應可能更好。因為腫瘤細胞基因突變越多，長得和正常細胞差別越大，越容易被激活的免疫細胞識別！

這並不是理論，2014年底，幾乎同時，3篇《自然》，1篇《新英格蘭醫學雜誌》的頂級研究文章發表，從不同角度證明了PD1免疫療法對突變基因數量多的癌症效果更好！

（圖：兩個免疫細胞正在攻擊癌細胞）

（四）

看到這裡，或許有人忍不住會問：「一位不吸煙的肺癌患者，能否立刻開始吸煙，提高基因突變數量，從而增加免疫治療起效的可能性？」

這是一個很有趣的問題，答案是：千萬別！

第一，除了癌症，吸煙可能對患者和身邊家人帶來的各種健康危害，比如肺部疾病，心血管疾病等。

第二，吸煙導致肺癌的基因突變多，並不是短期產生的，而是多年積累，緩慢進化出來的，所以臨時抱佛腳抽煙，是無法「製造」出高突變的肺癌的。

第三，過往大量數據顯示，吸煙癌症患者更容易複發，治療更容易出現各種副作用併發症。

毫無疑問，免疫治療是送給吸煙肺癌患者的禮物，讓這些以往治療效果很差的人有了新的希望。但如果以往不吸煙，即使不幸得了肺癌，也千萬不要開始，因為並沒有證據顯示有任何好處。

科學在快速進步，希望越來越多肺癌能成為慢性病。

致敬生命！

參考文獻：

1:Genetic Changes in Squamous Cell LungCancer: A Review. J Thorac Oncol. 2012 May; 7(5): 924–933.

2:Nivolumab versus Docetaxel in AdvancedSquamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:123-135

3:Pembrolizumab plus Chemotherapy for SquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Sep 25.

4:Genetic basis for clinical response toCTLA-4 blockade inmelanoma. N Engl JMed. 2014 Dec 4;371(23):2189-99.

5:Predictive correlates of response to theanti-PD-L1 antibodyMPDL3280A in cancer patients.Nature.2014 Nov27;515(7528):563-7

6:Predicting immunogenic tumour mutationsby combining mass spectrometry andexome sequencing. Nature. 2014Nov27;515(7528):572-6

7:Checkpointblockade cancer immunotherapytargets tumour-specific mutant antigens.Nature. 2014 Nov 27;515(7528):577-81

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基因編輯嬰兒中國誕生，肯定有人要倒霉。不是他們，就是我們！

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