控制Tat基因開關，消除潛伏的艾滋病毒庫

一項新的研究表明，研究人員發現可以操控細胞內潛伏HIV開始複製的基因開關，可以將病毒徹底從人體內清除。潛伏的HIV病毒庫細胞在未被激活的情況下是不能夠被體內免疫系統的天然防禦所發現的。

這些發現表明治癒艾滋病毒感染是可能的，發表在《美國國家科學院院刊》上。

在感染過程中，HIV的DNA進入宿主細胞核，並整合到宿主基因組中。Tat基因迴路是控制HIV基因轉錄和激活的HIV DNA的關鍵部分。當激活後，它開始接管細胞的「生產機器」，生產出新的HIV病毒顆粒，最終從細胞中爆發並感染相鄰的細胞。HIV特異性免疫效應細胞殺死感染HIV的細胞，但只有在這些細胞被用來產生更多的病毒時，Tat基因迴路的開關被打開。在潛伏感染的細胞中，Tat基因迴路開關是關閉的，細胞一直進行著正常的工作，同時攜帶著靜默的HIV DNA。

「通過靶向藥物或小分子來激活Tat基因開關，我們將能夠激活感染的細胞開始產生更多的病毒，然後它們就會被免疫系統識別並破壞，」伊利諾伊大學芝加哥工程學院理查德和洛恩希爾生物工程教授Jie Liang說，他是該論文的第一作者。到目前為止，還沒有藥物成功地靶向這一基因開關。

由於有效的抗逆轉錄病毒療法能夠抑制病毒複製，感染HIV病毒的人能夠以極低或甚至無法檢測到的病毒負荷過相對正常的生活。但即使在病毒無法檢測的人身上，也並不意味著病毒完全消失。HIV病毒可以在非激活狀態下隱藏在細胞中，這意味著它不會主動複製。

這是一個可怕的情況，終身抗逆轉錄病毒治療是艾滋病毒感染者的唯一選擇。

Liang說：「很難將潛伏感染的細胞從潛伏期中激活並剔除。」

為了激活潛伏的HIV感染細胞，使它們變得易受身體自然免疫應答或藥物治療的影響，現有開發的技術已經取得了混合的結果——主要是因為這種被稱為「shock and kill」的技術依賴於一種叫做HDAC抑製劑的藥物，這種藥物會產生嚴重的不良反應。

「我們需要更好地理解調節HIV潛伏期的機制，以便我們能夠發現新的干預機會，開發出更好的藥物，既可以將病毒顆粒鎖定在長期潛伏狀態，也可以激活殺死潛伏細胞，或兩者兼有之，」Liang說。

Tat基因迴路具有激活或不激活的隨機概率，並且從非激活到激活的轉換可以自發地發生。」在HIV感染的細胞中，TAT基因迴路的重新激活仍然是一個非常罕見的事件，」Liang說。

Liang和他的同事開發了先進的計算演算法來研究不同條件下的Tat基因電路。

「使用不同的模型和演算法，我們能夠精確地繪製出能影響Tat基因迴路重新激活的細胞反應的『概率圖』，並且我們的結果提出了靶向潛伏細胞的新方法，這些潛伏細胞可能從宿主體內根除HIV病毒，」Liang說。

Liang和他的同事發現了操縱Tat基因迴路的方法，以便「shock and kill」技術更有效。他們還研究了一種「block and lock」策略，其中潛伏病毒顆粒通過永久阻斷Tat基因迴路的激活而被鎖定在潛伏期。

Liang說：「我們的研究結果表明，通過操縱Tat基因迴路來控制HIV潛伏期，可以識別出有效的治療策略，這些策略有朝一日將提供治療艾滋病的方法。」

參考文獻

Eliminating the latent reservoir of HIV

UNIVERSITY OF ILLINOIS AT CHICAGO

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