為什麼幽門螺桿菌殺不死？淺析Hp根除失敗的原因

根除幽門螺桿菌（Hp）成為各種消化系統疾病的治療手段之一。

筆者在實際工作中發現，即使使用正規四聯療法（雙倍劑量質子泵抑製劑+兩個抗生素+鉍劑），治療14天，抗生素也按指南推薦（阿莫西林、克拉黴素、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四環素、甲硝唑）選用，Hp根除率也還在50%～90% ，而且還有逐年下降的趨勢。

因此，有許多患者辛辛苦苦吃完了一個療程的藥物，複查還是陽性。

許多患者為此憂心忡忡，身心俱疲。

今天就簡單分析下Hp根除失敗的原因。

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細菌因素

1. Hp耐葯是根除失敗的最主要原因

隨著抗生素的廣泛使用，Hp通過基因突變，對多種抗菌藥物產生耐葯，尤其是對甲硝唑和克拉黴素耐葯的廣泛流行，是導致Hp根除失敗的重要原因。

目前Hp對甲硝唑的耐葯率高達90%、克拉黴素36%、左氧氟沙星32%左右，對呋喃唑酮的耐葯率各地區差異較大，約為6%~50%，對阿莫西林、四環素的耐葯率總體上仍然比較低。

不推薦同時使用兩種高耐葯率的藥物進行治療。

2. Hp毒力因子

Hp毒力因子主要是：

空泡細胞毒素（VacA）和細胞毒素相關蛋白（CagA）。這兩種毒素在Hp致病中起重要作用，與臨床疾病的嚴重程度密切相關，其對根除治療也有一定影響。CagA陰性菌株複製速度低於CagA陽性菌株，從而導致其對抗菌藥物敏感性降低，是導致治療失敗的原因之一。

3. Hp在胃內定植部位

Hp在胃內呈局灶性分布，不同部位的Hp對抗生素的敏感性有差異。

動物實驗顯示，定植於胃竇胃體交界區域的Hp對抗生素敏感性差，可能會逃脫抗菌藥物的作用，導致治療失敗。

研究還發現，在單獨使用抑酸劑時，定植在胃竇的Hp數量明顯降低，而胃體Hp數量則明顯升高。

這會降低其後根除Hp的療效，故在Hp根除治療前不宜使用質子泵抑製劑（PPI），建議停葯兩周以上，停用抗生素、鉍劑至少四周。否則根除率降低。對於失敗後的再治療，建議間隔2~3個月，而不是草草開始，自行決定再根除開始的時間。

4. Hp負荷量

胃內細菌負荷量過高，易導致Hp根除失敗，加用鉍劑可提高療效。

Hp呼氣試驗、胃黏膜組織切片染色、快速尿素酶試驗，可半定量反映細菌負荷量的高低。後兩者要經胃鏡活檢取材，可顯示Hp+、++、+++，「+」號越多表示細菌越多。13C-呼氣試驗DOB值高於正常值的10倍時，提示細菌負荷量過高。

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宿主因素

1. 患者不遵醫囑

採用共識標準方案治療時，除細菌對抗生素耐葯影響患者的療效外，患者依從性差是治療失敗的一個常見原因。

醫生讓吃10~14天葯，只吃7天；手頭上的葯吃完了不再繼續開藥；或者隔三差五忘記吃藥；再或者讓飯前服非要飯後服。他們可能認為Hp感染是件小事，根除治療也沒什麼大不了的。殊不知，多次根除失敗的話，根除的成功率就會大大降低。

2. 胃內pH值

多數抗生素如阿莫西林、克拉黴素等，其抗菌活性與胃內酸度相關，在無酸環境下才能發揮最大抗菌作用，因此在根除Hp治療方案中需加入雙倍劑量的質子泵抑製劑以提高胃內pH值，從而提高抗生素對Hp的抗菌活性。

3. 基因因素

PPI可以抑制幽門螺桿菌的活性，很大程度上抑制幽門螺桿菌對甲硝唑、克拉黴素的耐葯。有些人的CYP2C19基因具有多態性，可削弱PPI的抑酸作用，導致除菌失敗。

遺傳基因是天生的，但解決的辦法也是有的，換用受CYP2C19基因多態性影響小且抑酸效果好的雷貝拉唑、埃索美拉唑可以避免基因因素的影響。

4. 其他原因

研究表明，吸煙、胃酸過量分泌（如胃泌素瘤患者）、共存疾病（如尿毒症、呼吸衰竭、肝硬化）對Hp的根除亦有影響。消化性潰瘍患者的根除率高於非潰瘍消化不良患者。

因此，吸煙者可以考慮在服藥期間戒煙。

也有研究表明，益生菌可以作為輔助藥物提高根除率。

5. 女性Hp治療失敗率高於男性

美國一項納入3624例患者的meta分析發現，女性患者對甲硝唑和克拉黴素的耐葯率明顯高於男性，從而導致治療失敗。其他研究，台灣女性患者甲硝唑原發耐葯高於男性；北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐葯率高於男性；越南女性患者左氧氟沙星耐葯率高於男性等。

6. 老年患者Hp根除率通常高於年輕患者

日本一項研究顯示，在採用蘭索拉唑聯合阿莫西林和克拉黴素三聯療法一線治療時，年齡＞50歲者根除成功率高於年齡＜50歲者。

這是老年患者用藥依從性更好；萎縮性胃炎發生率高，致胃酸分泌減少。

7. 口腔Hp問題

胃病患者的牙菌斑中能成功分離培養出Hp，口腔可能是Hp的另一個居留地，是Hp根除失敗或複發的重要原因，並可能是Hp傳播的重要途徑。

口腔牙菌斑中微生物具有獨特的「生物膜」結構，常規Hp根除治療對口腔Hp無效。

對Hp根除反覆失敗者採用雷貝拉唑+鉍劑+阿莫西林+呋喃唑酮治療10天，同時進行口腔潔治，其Hp根除率85.9%高於單用四聯療法的患者75.0% 。

這提示多次Hp根除失敗者在根除治療的同時進行口腔潔治可提高Hp根除率。

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糖尿病是Hp根除失敗的危險因素

—項納入了8項研究共966例患者的meta分析顯示，糖尿病是Hp根除失敗的危險因素。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失敗的危險比為2.19，提示糖尿病患者在治療Hp感染時需延長療程並有待開發出新的治療方案。

可能原因有：糖尿病患者易感染，常頻繁、大量使用抗生素，使其對抗生素的耐葯率提高；糖尿病微血管病變引起抗生素的吸收減少；根除後再感染較多。

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環境因素導致Hp再感染

Hp治療後，要確定Hp是否被根除，需在Hp根除治療結束至少4周後再複查，通常採用Hp呼氣試驗來檢測。

因為4周之前檢測，Hp如沒被殺滅只被抑制，Hp檢測仍可顯示陰性，但4周以後Hp可重新繁殖，此時檢測又會顯示陽性。

但在患者等待複查期間就有可能再次被感染。

流行病學調查提示，Hp感染主要與生活環境和生活習慣有關，顯示出明顯的家庭聚集性。Hp的重要傳播途徑是人人傳播，而經濟狀況和衛生條件差、文化程度低、居住擁擠以及非自來水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。

因此，目前強調家庭成員中一人感染Hp，全部成員均需檢測Hp，並進行Hp根除治療，以防家庭成員之間相互傳染。

小結：

如果真的多次除菌後仍然失敗該怎麼辦呢？這時候就要評估除菌後的風險-獲益比了。

若不是有強烈的根除指征，如消化性潰瘍、胃MALT淋巴瘤、胃癌高發因素，可以考慮暫緩殺菌。

如果進行規範治療及規範檢查，細菌仍存在，除了更換抗生素以外，還可以提前做好抗生素葯敏檢測，有目的地選擇最佳抗生素組合來提高根除率，並根據患者情況選擇不同的PPI和鉍劑，做到個性化治療；

此外，還要注意兩次治療的間隔最好超過3個月，否則連續治療可能也會增加細菌耐葯。

作者：王伯軍，寧波大學附院消化內科主任醫師

來源：胃腸病

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