通用疫苗研製困境：一針告別流感還有多遠

圖片來源：KATERYNA KON

■本報見習記者 任芳言

流感疫苗打還是不打？每年的流感疫情因不同的流感病毒而起，許多病毒血清型之間沒有交叉保護。每一季的流感疫苗的病毒種類容量有限，若不能對症下藥，每年排隊挨上一針就可能變成無用功。數十年過去，不少科學家的研究成果加速了通用流感疫苗的到來，但未來仍有很長的路要走。

通用疫苗的誘惑力

如果有通用的流感疫苗，就意味著只需一種疫苗即可覆蓋全部流感毒株的免疫。年復一年大規模疫情暴發讓通用流感疫苗的研發顯得極為迫切。今年上半年，美國蓋茨基金會曾宣布投入1200萬美元，專門用於通用流感疫苗研發，諸多項目中的佼佼者有機會獲得最高200萬美元的資金支持。

然而一山更比一山高。據彭博社報道，美國國立衛生研究院在2017年一年內就斥資超過6000萬美元進行通用流感疫苗的研發；美國國家過敏與感染性疾病研究院（NIAID）明年將有1.6億美元用於通用疫苗研究。

「對科學家和疫苗企業來說，通用流感疫苗的吸引力『無窮大』。」北京大學醫學部基礎醫學院免疫學系副主任王月丹對《中國科學報》表示。

為何研發通用疫苗需要不斷「砸錢」？中國科學院武漢病毒研究所研究員崔宗強告訴記者，通用疫苗的研發涉及到各種不同的設計和製備策略，需要進行篩選和優化，疫苗還需要細胞、動物和臨床試驗等不同環節的驗證，「這些都是非常花錢的」。

活躍的病毒

但數十年過去，問題依舊沒能解決。疫苗的研發工作因病毒毒株數量眾多、易發生變異而變得十分棘手。

「對流感病毒研究得越多，就越能意識到人類對這種病毒知之甚少。」世界衛生組織疫苗研究項目協調人、生化學家Martin Friede表示。

那麼要疫苗將每一年流行的流感病毒都包括進去有多難呢？流感病毒分為ABCD4種類型，人類多感染的是A型和B型，又稱甲型和乙型。流感病毒的遺傳物質是分節段的RNA，不僅會隨機組合，還容易變異。

甲型流感病毒可按病毒顆粒表面的血凝素抗原（H抗原）和神經氨酸酶抗原（N抗原）的各種組合，細分為更多的亞型。 「如果有一個表位發生變化，就可能導致已有的免疫記憶或疫苗失效。」一名細胞生物學研究者告訴《中國科學報》。

王月丹表示，目前的季節性流感疫苗主要是通過H和N抗原等激活機體免疫系統產生抗體，抗體具有中和病毒通過H抗原黏附宿主細胞的功能，從而抑制流感病毒感染細胞，發揮預防作用。

「常變常新」的流感病毒使得季節性流感疫苗的研製工作也要及時跟上節奏。研究人員每年都要對上一年的流感疫情進行追蹤，以確定新的流感病毒種類。這樣研發出來的季節性流感疫苗有效性大約為20%~60%。預測的病毒種類與實際引發疫情的種類不符，是季節性流感疫苗效果不佳的原因之一。

另一個原因則與原始抗原效應（OAS）有關。當免疫系統遇到某種毒株後，會產生相應的抗體，但若這種毒株發生新的變異再次攻擊免疫系統，而免疫系統依然用陳舊的「武器」對抗新的病毒毒株就會產生OAS。

為了更好地了解OAS，NIAID正在對一項新的研究進行評估。該研究計劃對嬰兒進行長達7年的追蹤，以觀測其初次患上流感將對後續的免疫反應有何影響。與此同時，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的分子生物學家Scott Hensley表示，兒童第一次接種的流感疫苗應包括多重常見的病毒亞型，這可能是研發通用疫苗的思路之一，因為這樣的疫苗能夠比季節性流感疫苗提供更多的保護。

新的製備策略

「研發通用流感疫苗，可能不得不摒棄現在流感疫苗研髮針對的H抗原和N抗原。」王月丹告訴《中國科學報》，「因為其免疫學特性容易突變、多變，所以必須找到所有流感病毒株的共同抗原（例如基質蛋白M抗原等），而且這個抗原還必須能引起人體對流感病毒的保護性免疫，這確實比較難。」

也有不少科學家在努力加快通用疫苗的面世。《科學》雜誌11月就刊登了一項研究，研究者利用從羊駝身上提取的4種抗體研發出一種「超級蛋白質」，可以讓老鼠抵禦數十種流感病毒達9個多月之久。

崔宗強表示，有的抗原能抵抗幾種毒株，若能將這些抗原進行組合，或許可成為未來廣譜疫苗的製備策略。今年2月，崔宗強與同事成功研製出一種新型廣譜性抗流感病毒黏膜納米疫苗——利用流感病毒保守型抗原M2e，結合納米技術製備交叉保護疫苗。經該納米疫苗免疫的小鼠，能夠完全抵抗H1N1病毒和H9N2病毒的致死性感染。

今年上半年，以色列疫苗企業BiondVax宣布將進行通用流感疫苗M-001的臨床三期試驗。這種疫苗並不含病毒，但包含了幾乎所有甲型和乙型流感病毒毒株共有的9種抗原，並通過基因工程重組技術進行純化製備。這是世界上首個宣布挺進臨床三期試驗的通用型疫苗，預計試驗結果將在2020年揭曉。

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