肺癌治療發展迅猛，聯合用藥成未來趨勢

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ESMO大會期間，「轉移性非小細胞肺癌診療指南更新要點」一經發布，引起了腫瘤學界的熱切關注，各項熱點研究與指南更新均體現了聯合治療的大趨勢。聯合治療成為趨勢的大背景下，抗血管生成藥物的重要性越加凸顯。

從2001年開始，每年的11月被設立為「全球肺癌關注月」，旨在呼籲世界各國重視肺癌的預防，提高人們對肺癌的防癌、抗癌意識，普及肺癌的規範化診療知識。在此健康日期間，《醫學界》採訪了一系列國內腫瘤領域的優秀中青年專家，請他們從個人經歷出發，暢談肺癌防治研究進展等熱點話題，總結經驗、展望未來，以提高醫患對肺癌的認知和關注度。

本次接受採訪的專家為陸軍軍醫大學附屬新橋醫院腫瘤科副主任孫建國教授。

孫建國教授接受醫學界採訪

1999年，研究生在讀的孫建國跟隨導師陳正堂教授從呼吸內科轉至腫瘤科時，對這個相對新鮮的學科仍然心懷好奇，同時也充滿期待。接受醫學界採訪時，孫建國教授回憶道，雖然那時腫瘤科剛成立不久，社會關注度遠不如現今，但在醫院領導給予的重點關注與扶持下，仍吸納了許多抱負遠大、立志在腫瘤領域有所建樹的青年人才，發展日新月異。

二十餘年的光陰彈指一揮間，新橋醫院腫瘤科從一個只有十幾人的小科室，發展成為醫院、學校，乃至全軍的重點科室之一，並於2005年被批准為全軍唯一的腫瘤診治研究所。而今，孫建國業已成長為一名優秀的中青年專家，先後主持國家自然科學基金課題、國家博士後科研基金、軍隊十一五科技攻關課題等項目，並擔任了國家863計劃探索導向類課題的主要完成人。

孫建國教授與新橋醫院腫瘤科的成長曆程，也是這些年來國內腫瘤領域高速發展的一個縮影。在各類腫瘤中，肺癌相關研究的成果尤其備受關注。最新的調查數據顯示，在我國各類腫瘤中，肺癌的發病率和死亡率均排名第一；在世界範圍內，肺癌的死亡率也在腫瘤中高居榜首^[1]。攻克肺癌治療難關，延長患者生存時間，是無數國內外腫瘤專家的夙願。

令人欣喜的是，近兩三年來，在世界肺癌大會（WCLC）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）等國際性學術會議上，肺癌領域捷報頻傳，多項研究在靶向治療、免疫治療、抗血管生成治療以及聯合治療等方面取得了重大突破。同時，以吳一龍教授、陸舜教授、張力教授等為代表的中國權威專家所做出的循證醫學研究成果，為國際肺癌領域帶來了強有力的「中國聲音」。

採訪中孫建國教授指出，目前靶向治療與免疫治療為肺癌領域兩大研究熱點，聯合治療將成為未來肺癌治療的主要發展方向。

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在肺癌的諸多熱點話題中，您感興趣的有哪些？

孫建國教授坦言：「現在肺癌的多項重磅研究仍集中於靶向治療與免疫治療兩大熱點領域，晚期肺癌的生存預後從以前的不足一年提高至兩到三年，正是得益於這兩大領域的研究成果。毫無疑問，它們將會在不久的將來改變肺癌的指南推薦以及臨床實踐。」

在近年的多項重磅研究中，孫建國教授尤其關注ALEX研究與IMpower133研究。ALEX研究頭對頭地比較了艾樂替尼與克唑替尼兩種ALK靶向藥物初始治療的療效，結果表明，相較於克唑替尼組，艾樂替尼組中位無進展生存期（PFS）得到了大幅度的延長，且不良反應更少。這為ALK陽性的非小細胞肺癌患者提供了初始治療的新選擇。

而IMpower133研究的入組人群主要為肺癌患者中的少數群體——小細胞肺癌患者。在過去將近30年的時間裡，小細胞肺癌的治療一直未能取得長足的進步，而IMpower133研究的橫空出世，打破了這一停滯不前的現狀。其結果顯示，PD-L1抑製劑聯合化療使得廣泛期小細胞肺癌患者生存期得到了明顯改善。孫建國教授認為：「這兩項研究結果將使得新的臨床實踐取得重大突破。」

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ESMO期間，大會推出了「轉移性非小細胞肺癌診療指南更新要點」，各項熱點研究與指南更新均體現了聯合治療的大趨勢。您對此有什麼樣的看法？

孫建國教授指出：「腫瘤細胞具有異質性的特點，這也意味著可能存在一部分細胞對化療藥物敏感，而另一些細胞對免疫藥物更敏感的情況。聯合治療可以減少腫瘤細胞異質性對治療效果造成的影響，因而將成為未來肺癌治療的大趨勢。此外，免疫治療與化療的聯合，還可以擴大免疫治療的受眾人群。在單葯治療下，免疫治療對PD-L1＞50％的患者效果更佳，但肺癌患者中，PD-L1＜50％的人群佔大多數。對於這些患者，免疫治療聯合化療或可使他們獲得更大的受益。」

聯合治療的方式多種多樣。其中，抗血管生成藥物與其他靶向藥物、免疫藥物、化療藥物等聯合應用所具備的優勢近年來得到了多項循證醫學證據的支持。

孫建國教授特別提到：「在聯合治療成為趨勢的大背景下，抗血管生成藥物的重要性越加凸顯。腫瘤的發生髮展不僅與腫瘤細胞本身的增殖有關，其周圍『微環境』的變化也是一大重要因素。微環境可以分為兩類，即血管微環境與免疫微環境。兩者相輔相成，互惠互利，促進腫瘤的生長。而抗血管生成藥物可以打破不良的血管環境，從而對免疫微環境乃至於整個腫瘤微環境產生影響，從而放大免疫藥物與化療藥物的效果。抗血管生成藥物與化療、靶向治療與免疫治療的聯合應用，將會產生1+1＞2的協同效應。」

孫建國教授介紹，NEJ026研究與IMpower150研究分別驗證了抗血管藥物貝伐珠單抗與靶向藥物厄洛替尼、貝伐珠單抗與免疫治療藥物阿特珠單抗聯合治療的有效性。

NEJ026研究納入既往未接受化療、IIIB / IV期或複發的EGFR激活突變非鱗非小細胞肺癌患者，隨機分為兩組分別接受貝伐珠單抗與厄洛替尼聯合治療與厄洛替尼單葯治療。截至2017年9月21日的數據顯示，聯合治療組的中位PFS較厄洛替尼單葯組延長了3個月。

IMpower150研究共納入1202名晚期非小細胞肺癌患者，分為阿特朱單抗、阿特朱單抗+貝伐珠單抗和貝伐珠單抗三組，結果顯示聯合治療組的總生存期（OS）與PFS相較於對照組均有顯著的改善。

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通過這些年的診療經歷，您認為肺癌的防治，從醫患認知，到社會重視度，到診療水平、藥物研發水平等方面發生了哪些變化？

孫建國教授感慨地說道：「從事腫瘤醫生這一職業近二十年來，社會大眾對於腫瘤的認知已經有了很大的提升，不再一味地將腫瘤當做死亡的代名詞，對於腫瘤的發病機制與防治原則有了初步的了解；同時醫生的診治手段也取得了長足的進步，肺癌患者生存時間得到了延長，生存質量也有所提高。但這距離腫瘤科醫生想要將腫瘤防治轉化為一種長期可控的慢病管理的美好願景，仍具有很長的距離。」

他認為：「目前，仍然有不少患者認為惡性腫瘤是不可治的，或者害怕最後落得人財兩空，因而放棄了治療。一方面，醫生應當肩負起科普腫瘤防治觀念的責任，讓更多患者對腫瘤形成正確的認識、獲得規範的治療；另一方面，我們期待著，未來能出現更多新葯與新的診治技術，如微創技術、人工智慧技術等，使得腫瘤的治療更規範化、具有有目的性，從而有效地提升腫瘤患者的生存質量與生存時間。」

參考文獻

[1] CHEN W, SUN K, ZHANG R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2014[J]. Chin J Cancer Res,2018,30(1):1-12.

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