科學家通過基因組編輯從DNA中切除主要的心臟病風險基因座

在過去的十年中，我們了解到數十億人的DNA中帶有神秘的幽靈，無論他們遵循什麼飲食，運動或醫療方案，都會大大增加他們患心臟病，心臟病，動脈瘤或中風等生命危險的風險。 。

現在，Scripps Research科學家通過精確切割基因組中的DNA罪魁禍首，揭開了這一醫學之謎，取得了重大突破，從而防止了與這些破壞性疾病相關的血管細胞異常。

令人驚訝的是，他們還發現，這個廣為流行但卻知之甚少的DNA區域可能會協調一個超過三分之一的已知增加冠狀動脈疾病風險的基因的邪惡網路，為一系列針對細胞的精確治療打開大門。血管壁。

在2018年12月6日發表在Cell上的一篇論文中，研究人員報告說，一大塊DNA，稱為9p21.3心血管危險單倍型，導致血管平滑肌細胞異常 - 血管壁中的細胞通常允許他們擴大和收縮。這些細胞也可能功能障礙，並導致斑塊堵塞血管，導致心臟病發作和中風。

「我們已經知道十多年來9p21.3單倍型是心血管疾病病例中最具影響力的遺傳風險 - 在美國每年佔10-15％的病例數量驚人地大。但是，到現在為止Scripps Research的教授，新論文的資深作者克里斯汀鮑德溫說，我們一直在暗示它可能會做些什麼。「現在，有強有力的證據表明9p21.3單倍型破壞了血管肌細胞的穩定性和功能，我們可能已經開闢了一條新途徑，可能會影響全球數百萬人的干預措施。」

根據世界衛生組織的數據，心血管疾病是心臟病，中風和影響心臟和血管的其他疾病的總稱，是世界上死亡的主要原因，每年全球約有1800萬人死亡。這些疾病通常源於動脈粥樣硬化，血管內的斑塊積聚可阻斷血液流動並引起血管壁的噴發。

許多因素使人們患心血管疾病的風險更高，包括高膽固醇，高血壓，吸煙，肥胖和不活動。近年來，基因組研究揭示了心血管疾病的一些主要遺傳風險。9p21.3單倍型是與冠狀動脈疾病風險增加相關的第一個常見基因組區域 - 冠狀動脈疾病是一種損害血液輸送到心臟的血管的疾病 - 並且還增加了相關疾病（如動脈瘤和中風）的機會。它是目前世界上最具影響力的已知心血管疾病遺傳原因。

雖然研究人員知道單倍型與疾病風險增加有關，但正是人們身體所發生的事情仍然是一個猜測問題。一個障礙是疾病風險單倍型僅在人類中發現，與小鼠或其他實驗動物中的區域相似性差。另一個挑戰是該地區沒有任何傳統的蛋白質編碼基因，因此很難預測它可能起什麼作用。

「我們將這些地區稱為」基因沙漠「，過去他們在研究中被忽視，因為人們認為它是"垃圾"DNA，」該論文的共同作者，斯克里普斯研究副教授兼主任阿里托爾馬尼說。斯克里普斯研究轉化研究所的基因組信息學。「隨著基因組測序和分析的快速發展，我們發現這些地區經常在疾病的出現中發揮關鍵作用。」

為了克服研究障礙，Baldwin和她的團隊想要在盤子里製作人體血管細胞，然後使用基因組編輯進行遺傳查詢。他們從具有單倍型高風險或低風險版本的人那裡採集血液，並將其重新編程為誘導多能幹細胞。在這個階段，細胞可以使用專門的分子剪刀（稱為TALE核酸酶）進行遺傳定製，以從受影響和未受影響的供體細胞中去除該DNA的風險促進或良性形式。接下來，他們將編輯過的幹細胞誘導成血管平滑肌細胞，並使用高解析度基因譜和生物工程方法對其進行詳細研究。

Scripps研究小組發現，高風險個體的細胞表現出異常廣泛的異常，風險細胞影響超過3000個基因 - 幾乎占人類基因目錄總數的10％。這些基因的計算機檢查表明，肌肉細胞可能缺乏與疾病相關的關鍵功能。當這項測試由加州大學聖地亞哥分校的Adam Engler教授的實驗室測試時，他的研究小組發現，與低風險細胞相比，成熟的高風險血管平滑肌細胞更弱，收縮力更小，能夠更少地依附於周圍環境。風險血管肌細胞。

接下來，Baldwin小組詢問這3000個左右的基因是否可能有助於揭開最近與冠狀動脈疾病風險相關的約100個其他基因的影響。出乎意料的是，高風險細胞顯示超過三分之一的變化（38），這表明9p21.3單倍型以某種方式與這種基因網路相互作用或甚至控制。

更深入地研究，該小組確定了一個潛在的關鍵主要調節因子（ANRIL），它本身就是一種不會產生蛋白質的神秘基因成員 - 而是產生稱為長非編碼RNA的遺傳分子。他們注意到風險細胞具有更高水平的幾種短型ANRIL。當他們將這些短ANRIL RNA添加到健康細胞中時，他們發現了疾病的關鍵特徵，表明這些ANRIL RNA可能是血管肌細胞中健康和疾病促進細胞狀態之間轉換的主導體。

「這項研究證明了多能幹細胞的基因組編輯功能，用於研究人類疾病的遺傳風險，特別是在風險屬於獨特的人類區域或基因沙漠時，」Scripps Research的科學家兼第一作者Valentina Lo Sardo說。細胞紙。「我們的研究結果不僅提供了高風險9p21.3單倍型如何破壞血管健康的見解，而且為研究和靶向廣泛參與冠狀動脈疾病的基因調控網路提供了一條新途徑。」

「值得注意的是，我們基因組的一個區域可能對這些血管細胞的功能和遺傳特徵產生如此重大的影響，」該論文的共同作者，Scripps的心臟病專家和執行副總裁Eric Topol說。研究。「它可能是一個沒有任何蛋白質編碼功能的基因沙漠，但它對疾病的影響是非凡的。現在我們知道它在損害血管壁方面的作用，我們處在一個更好的地方找到預防它的新方法。」

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