化療不良反應之腎毒性該如何處理？

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文丨因果

來源丨醫學界腫瘤頻道

化療目前仍是治療惡性腫瘤的重要手段，隨著腫瘤發病率和各類抗癌藥物應用的逐年上升，化療藥物嚴重的毒副作用更顯突出，高效抗癌作用與隨之而來的毒副作用的矛盾，成為臨床化療的最大阻力，腎臟作為藥物代謝和排泄的重要臟器，常受到抗腫瘤藥物的嚴重影響。

抗腫瘤藥物的腎毒性多為劑量依賴性，或在聯合用藥後加重，而且臨床表現輕重不一，出現時間長短不等，有的甚至可延遲至停葯後的數年。因此充分了解抗腫瘤藥物的腎毒性特徵，對於減少葯源性腎損害具有重要意義。

一

化療藥物致腎損傷機制

大部分藥物包括抗腫瘤藥物是肝代謝、腎排泄，多種化療葯可致或輕或重的腎毒性，越來越多的研究表明，炎症反應在腎衰竭過程中發揮著重要作用，目前認為順鉑致腎損傷的機制主要在於細胞毒損傷、炎症反應和纖維增生這三個過程。

腎臟作為人體重要的代謝器官，各類藥物容易對其產生影響，其主要原因是：

• 腎臟血流豐富，接觸血中藥物及毒物的機會較多，且容易受到藥物峰值濃度的影響；

• 腎臟血管表面積大，抗原抗體複合物易沉積在其表面，產生免疫炎症反應；

• 腎臟具有豐富的酶系統，耗氧量大，易被能使細胞產生缺氧的藥物所影響；

• 腎臟逆流倍增機制使腎髓質和乳頭部的藥物濃度遠高於血漿水平；

• 近曲小管小管細胞對多種藥物有分泌和重吸收作用。

二

有腎臟損傷的化療藥物分類

三

化療藥物致腎損傷常見臨床表現

化療所致腎毒性常表現為少尿或無尿、蛋白尿和管型尿、血尿、不明原因的水腫、高血壓、腎功能減退，在用藥過程中出現不符合病情的腎功能減退等。

1

實驗室檢查

2

併發症

■ 尿酸性腎病綜合征

常表現為尿毒症樣癥狀，多數患者出現噁心及嘔吐、嗜睡、食慾缺乏、少尿或無尿，有時可伴一側腹痛及肉眼血尿。

輔助檢查主要採用超聲波來確定有無腎積水及尿路閉塞，由於腎靜脈造影有加重腎功能不全的可能性，應禁用增強CT等相關檢查。

■ 腫瘤溶解綜合征

主要表現為高尿酸血症、高鉀血症、高磷酸血症和低鈣血症，引起急性腎功不全、脈搏不規律及肌肉痙攣等癥狀，但極少致命。

3

泌尿系統毒性的分級

主要根據NCI-CTCAE3.0化療藥物急性，及亞急性毒性反應分度標準。

四

引起腎臟毒性常見化療藥物

1

順鉑

順鉑主要損害腎小管，它使腎小管細胞空泡化，出現透明管型，導致血尿素氮及肌酐濃度升高。

順鉑所致的腎毒性與劑量密切相關，單劑量少於50mg/m²時，基本無腎毒性。當劑量超過50mg/m²時，腎毒性發生率為25%左右。在無水化和利尿等保護措施時，大劑量給葯（大於100mg/m²時）的腎毒性發生率為100%，可使腎小管損傷為不可逆性，導致腎衰竭甚至死亡。

在順鉑使用前，建議測定患者肌酐清除率，避免同時應用其他對腎小管有毒藥物，如氨基糖苷類抗生素，以盡量減少腎小管的損傷。

2

卡鉑

卡鉑是順鉑的同類物，比順鉑腎毒性低。單劑量常為400-500mg/m²，其腎毒性常出現在一次劑量大於900mg/m²時，或先前已用過順鉑治療，或接受其他腎毒性藥物治療的患者。

3

甲氨蝶呤（MTX）

甲氨蝶呤迅速由尿排泄，在生理pH值範圍內，甲氨蝶呤完全離子化，但是在酸性環境中，其原型和主要代謝產物很少發生離子化而形成沉澱。

甲氨蝶呤引起的腎功能不全主要是藥物在腎小管沉澱所致。磺胺類藥物、四環素、非甾類抗炎藥物以及酸化尿液的藥物等，均能增加MTX的腎毒性。

4

絲裂黴素

絲裂黴素在常規劑量應用時很少引起腎毒性，大劑量應用引起腎損害並不少見。臨床表現為兩種類型：

• 血栓性微血管病變，可導致溶血性尿毒綜合征；

• 腎小球系膜損害，出現蛋白尿，病理改變為腎小球硬化，可發展為慢性腎衰竭。

5

異環磷醯胺（IFO）

異環磷醯胺引起的腎毒性大致可分為出血性膀胱炎和腎近曲小管損傷兩種類型。其腎臟毒性與單次劑量和累積量呈正相關，異環磷醯胺的體內代謝產物丙烯醛能夠直接損傷泌尿系統上皮細胞，是導致其毒性的主要原因。

6

環磷醯胺（CTX）

當環磷醯胺劑量超過50mg/kg時會引起腎小管及膀胱特異性損傷，發生出血性膀胱炎和稀釋性低鈉血症，原因與IFO相同。

常規劑量口服時，出血性膀胱炎的發生率大約為10%，骨髓移植下大劑量應用時可達40%以上。

稀釋性低鈉血症多在大劑量應用CTX時發生，表現為利尿激素異常分泌綜合征（SIADH），伴有低鈉血症、尿量減少、體重增加等，但多數患者能夠在停用CTX後24小時恢復正常。

7

光輝黴素

光輝黴素的腎毒性主要為腎小管損傷，可累及近端和遠端小管。病理改變為腎小管萎縮和上皮細胞壞死，腎小球常無明顯損害，臨床可有微量蛋白尿以及腎小管功能障礙的表現。

8

阿糖胞嘧啶

阿糖胞嘧啶的腎毒性並不依賴劑量，聯合化療時有腎功能不全的患者腎臟病理觀察發現有明顯的間質水腫、腎小管擴張和腎小管上皮細胞變平。

故大劑量阿糖胞嘧啶與其他化療藥物聯合應用時應注意腎功能監測。

9

6-硫鳥嘌呤

6-硫鳥嘌呤的腎毒性與劑量有關，大於800mg/m²劑量時可出現氮質血症。

遊離6-硫鳥嘌呤的應用可避免明顯的腎毒性。

10

亞硝脲類

亞硝脲類有時可引起腎小管萎縮和瀰漫性腎小管間質性炎症反應，發生率低，與劑量無明確相關性，治療過程中如果血清肌酐水平升高，應立即停葯，並不宜再次使用。

CCNU與BCNU的腎毒性表現為遲發性，多在治療後數月至數年出現。累積量超過1000mg/m²時，發生率開始逐漸上升；而如果超過1500m/m²時，則腎毒性發生率急劇升高。

11

長春新鹼（VCR）

應用VCR時可引起可逆性低鈉血症及利尿激素異常分泌綜合征（SIADH），一般在停葯後1~2周恢復。與其他藥物聯合應用時，常採用水化方法以減輕毒副作用。

12

5-氟尿嘧啶（5-FU）

單獨使用5-氟尿嘧啶多不發生腎毒性，但合併其他藥物如絲裂黴素治療時，腎毒性發生率接近10%，死亡率高。

臨床表現有兩種類型，部分患者表現為溶血尿毒症綜合征，因急性、暴發性腎衰竭常在3-4周內死亡。部分患者臨床進展較慢，微血管溶血性貧血不明顯，同樣的病理變化但程度較輕。

13

多柔比星

大劑量多柔比星可誘發多柔比星腎病，病理表現為腎小球上皮細胞足突融合、腎小管上皮細胞空泡變性和間質纖維化，臨床表現為大量蛋白尿、尿毒症和中毒性心肌病。多柔比星腎病通常發生在用藥後的2個月內。

14

培美曲塞

培美曲塞由腎臟排出，腎毒性主要表現為慢性小管間質纖維化和小管萎縮。

15

其他

生物反應調節劑（BMR）干擾素、白細胞介素-2（1L-2）有時也可引起腎臟毒性。

五

化療致腎毒性的治療

1

水化

給予充分的水化、鹼化尿液及利尿以保持足夠的尿量是預防藥物腎毒性最基本且最關鍵的方法。

2

特異性治療及解毒劑應用

■ 順鉑

減少順鉑所致腎毒性包括以下幾方面：

• 減少順鉑劑量和延長給葯時間；

• 充分水化，在用藥前、後充分補充血容量，一般每日液體總量3000-4000ml，或大劑量順鉑（大於80mg/m²）一次給葯時，加用小劑量呋塞米，以增加尿鈉排泄；

• 應用大劑量順鉑時也可考慮加用自由基清除劑（乙醯半胱氨酸）、硫代硫酸鈉和谷胱甘肽等。

■ 甲氨蝶呤

大劑量應用時，需要用四氫葉酸解毒，同時使用碳酸氫鈉鹼化尿液及水化，使小便pH保持在7.0以上。

四氫葉酸解救時，應在監測甲氨蝶呤血葯濃度的情況下進行，臨床一般在甲氨蝶呤給葯24小時開始，每6小時口服或靜脈注射四氫葉酸15mg，共6次。

■ 異環磷醯胺

• 分次應用可減少腎臟和膀胱的毒性；

• 水化與利尿；

• 應用化學保護劑，美司鈉作為泌尿系統保護劑能夠有效地預防異環磷醯胺的泌尿系統毒性。一般用法為:美司鈉劑量為異環磷醯胺單次用量的20%，與化療葯同時和用藥後第4、8小時共3次應用。

3

嚴重併發症治療

■ 尿酸性腎病綜合征

對化療高度敏感的腫瘤患者化療後，可導致腫瘤細胞迅速崩解，產生大量尿酸，經腎小球過濾到輸尿管，使尿酸濃度急速上升，遠遠超過尿液的溶解能力而在輸尿管內結晶，引起輸尿管閉塞，導致尿酸性腎病綜合征。

臨床上對於化療高度敏感的腫瘤，宜在細胞毒藥物應用前48小時開始採取預防措施。如充分補充液體，並給以利尿，鹼化尿液，使尿pH大於7.0，口服別嘌醇等。

經過積極有效的預防處理，極少會出現嚴重的尿酸綜合征，但如果患者對利尿反應性差，導致尿酸水平過度升高時，有時需採用血液透析。

■ 腫瘤溶解綜合征（TLS）

腫瘤溶解綜合征是惡性腫瘤患者引起急性腎損傷（AKI）最常見的原因，也是腫瘤科的急症之一，積極防治可以減少腫瘤治療過程中急性腎損傷的發生。

①糾正可逆因素：在腫瘤患者接受化療之前，應糾正血容量不足、高鈣血症、泌尿道梗阻等可逆因素。

②補充血容量：是預防TLS的一個主要措施，目前較為統一的意見是在化療開始前口服或靜脈補充液體3L/d，但對於已存在容量過多或少尿型急性腎損傷的患者應避免液體過剩。

③降尿酸藥物使用：別嘌醇和拉布立酶作為降尿酸藥物可預防TLS的發生，目前一般建議有發生TLS的低危患者採用別嘌醇預防，而高危患者則採用拉布立酶預防。

④鹼化尿液：鹼化可減少腎小管內晶體形成，但外源性給予鹼性藥物可減少磷酸鈣的溶解，導致軟組織和腎小管磷酸鈣的沉積增加，因此目前不廣泛推薦用於預防和治療TLS。

⑤透析：當TLS出現急性腎損傷時，需進行血液透析治療。血液透析能快速清除因腫瘤細胞溶解所產生的鉀、磷和尿酸。透析方式應採用持續性的腎臟替代治療。急診腹膜透析由於不能充分清除尿酸而不被推薦用於TLS的治療。

參考文獻

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