新發現，這個抗癌藥有望治療HPV感染！

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HPV感染與多種癌症相關，亟需安全、有效的HPV感染治療藥物。

文丨維生素C

來源丨醫學界腫瘤頻道

近期，據《美國國家科學院院刊》報道，阿拉巴馬大學伯明翰分校的臨床前實驗研究顯示，抗癌藥物伏立諾他（vorinostat）可能有望用於治療由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的感染。

根據世界衛生組織的數據，2012年世界範圍內HPV感染導致約266,000例宮頸癌患者死亡。雖有研究表明，通過子宮頸塗片檢查或HPV DNA檢測進行的常規篩查，降低了發達國家的宮頸癌患者死亡率。 儘管如此，估計每年仍有12,200名美國女性被診斷患有宮頸癌。

目前已研製出針對HPV感染的高效疫苗，包括最近批准的Gardasil 9，其針對已知導致宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門癌以及生殖器疣的9種HPV基因型進行免疫。

「自從2006年發明HPV疫苗以來，年輕人中的生殖器HPV感染病例正在逐年下降，青少年中少女的生殖器HPV感染病例已經下降了60%，青年女性的生殖器HPV感染病例也下降了34%」，美國疾病預防與控制中心的流行病學家Geraldine McQuillan曾經說道。因效果顯著，HPV疫苗被稱為「抗癌疫苗」（但其實嚴格來說應該算是抗病毒疫苗）。但是，疫苗需要在一個人HPV感染之前給予，起預防作用，因為它對現有的HPV感染沒有治療效果。

「迫切需要安全、有效和廉價的治療HPV感染的藥物，」UAB的生物化學和分子遺傳學助理教授、伏立諾他研究的主要作者N.Sanjib Banerjee博士說。

子宮頸、陰莖和肛門的上皮是HPV感染的部位，但HPV不能在常規細胞培養中繁殖，這就妨礙了科學家對其致病作用的研究。

近幾年來，UAB生物化學和分子遺傳學系的Louise Chow博士和Thomas Broker博士的實驗室，研究了HPV與宿主的相互作用。他們發現HPV的入侵繁殖取決於上皮細胞分化為全層鱗狀上皮細胞。此外，HPV在這些分化的細胞中，重新激活宿主的DNA複製，使得複製的蛋白和底物可用於支持病毒DNA的擴增。

研究人員在實驗室通過培養原代人角質形成細胞兩到三周來重新產生完全分化的人類鱗狀上皮細胞——這種生長稱為「筏式培養」。

2009年，他們的實驗室開發了HPV-18感染的原代人角質形成細胞筏式培養的突破模型，可以有效擴增HPV-18 DNA併產生感染性病毒後代。 這種高效的筏式培養是潛在的抗HPV藥物臨床前研究的理想模型。

染色體複製需要組蛋白去乙醯化酶（HDAC）改變組蛋白，這些蛋白質就像「捲軸」一樣，可以幫助包裝和濃縮染色體和病毒基因組。因為HDAC抑製劑會破壞染色體DNA複製機制，所以會抑制HPV DNA擴增。抗癌藥物「伏立諾他」抑制許多HDAC，因此它不僅可以中斷染色體複製，還可以同時中斷病毒DNA複製。

使用HPV-18模型筏式培養物，研究人員發現伏立諾他有效抑制HPV-18 DNA擴增和病毒產生。 重要的是，伏立諾他還在一部分分化細胞中誘導細胞凋亡。 當染色體DNA複製中斷時，細胞死亡可歸因於DNA斷裂。 用另外兩種HDAC抑製劑belinostat和panobinostat獲得了類似的結果。相反，未經感染的筏式培養物的分化細胞，其不複製它們的DNA，因此在抑製劑存在下基本上不受影響。

HPV-16和HPV-18是導致肛門生殖器和口咽癌的最普遍、高風險的HPV。UAB研究小組還報告說，伏立諾他在攜帶HPV-16的筏式培養物中引起大量細胞死亡。「但需要進一步調查，以證實這些藥物也可用於治療HPV相關的癌症。」Banerjee說。

UAB小組還研究了伏立諾他如何影響病毒癌蛋白的水平和功能，並且他們描述了導致HPV-18感染培養物中細胞凋亡的機制。

Banerjee說：「在這些詳細研究的基礎上，我們認為HDAC抑製劑可以治療HPV感染、抑制病毒複製，並因此中斷病毒傳播，是一種有希望的藥物。」

希望辛勤的研究者們再進一步努力，讓實驗室的成果早日應用於臨床，讓當前HPV感染的人們有葯可用，降低各種相關腫瘤的發生率。所謂治療一個人，挽救一個家庭，造福整個社會。我們共同期待這一天的來臨。

參考文獻

Banerjee NS, Moore DW, Broker TRVorinostat, et al. Vorinostat, a pan-HDAC inhibitor, abrogates productive HPV-18 DNA amplification. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Nov 20;115(47):E11138-E11147. doi: 10.1073/pnas.1801156115.

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