技術轉化提速、新葯產出飆升：葯源回顧2018

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本文轉載自「美中藥源」。

1. 前言

雖然2018還有3個星期、但掐指一算今年大事基本都已發生，今天就回顧一下這個不平凡的年頭。目前為止FDA已經批准了55個新分子藥物，打破了PDUFA制度實行第一年1996年的53個新葯記錄、遠高於歷史平均值。這個業績也強化了過去10年新分子藥物數量總體上升的大趨勢，顯示整個系統效率有了根本性的提高。同樣創紀錄的是資本進入生物技術的力度，目前為止今年已有300多個健康領域IPO/增發，融資總值超過400億美元。其中生物技術IPO 70家、總融資82億美元，ALLO和MRNA先後以融資3.2億、和6.1億美元兩破記錄。以PD-1為核心的抗腫瘤藥物、GLP為代表的糖尿病藥物、和多個罕見病新葯進展激動人心，令幾個頑疾節節敗退。新技術百花齊放，業界產品、技術流動順暢。FDA精誠協作、新葯定價相對自由，從多個角度看2018年都是製藥史上重要的一年。

2. 創紀錄的豐收年

今年最突出的事件無疑是FDA批准了創紀錄數量的NCE，包括高度創新的首款基因療法Luxturna和首款RNAi藥物也是首款hATTR神經損傷療法 Onpattro。這兩類幾十年一遇的未來藥物同一年到來非同尋常。今年FDA也批准了第一個按泛組織藥物開發的TRK抑製劑Vitrakvi、EMA則批准了首款納米抗體也是首款aTTP藥物Cablivi。來自大麻的Epidiolex今年成功上市，而競爭激烈的三個CGRP抗體幾乎同時撞線、偏頭痛患者有了預防藥物。除了新葯開發技術日益成熟外，疾病治療的精準化、靶點為中心的發現模式的普及、和葯監部門的友好態度和高效率也是新葯數量增加的驅動力。

3. 頑疾顯露敗相

以PD-1率領的抗癌大軍繼續收復失地。KN042、KN407等試驗的成功令Keytruda徹底獲得了四期肺癌一線治療這個最主要市場的控制權。雖然羅氏的ABCP組合也獲得批准，但難以撼動PD-L1高表達患者使用單方K葯、低表達使用K葯加化療的新標準療法。Imfinzi因PACIFIC試驗的成功佔領三期肺癌，但與CLTA4抗體組合在四期肺癌的Mystic徹底失敗。施貴寶的類似組合也前景不妙，根據TMB分層的陽性結果不知是否能被葯監和支付部門認同。Tecentriq在一線SCLC與化療組合降低30%死亡風險、在晚期三陰性乳腺癌（TNBC）作為一線藥物也顯著降低進展和死亡風險，成為20多年來第一個延長這兩類患者壽命的新機理藥物。輝瑞和德國默克的Bavencio/VEGF抑製劑Inlyta組合在一線腎癌三期臨床中擊敗老牌標準療法Sutent，顯著延長PFS。血液腫瘤的老大難AML經歷幾十年沒有新葯窘境後過去兩年迎來了8種新葯，包括針對腫瘤代謝的IDH抑製劑這樣高度創新藥物。

另一個主要疾病進展是以GLP為核心的糖尿病、減肥藥物。這類藥物不僅降糖、減肥效果明顯、而且顯示可以降低心血管事件。注射劑型可以每周一次，口服劑型也有望近期上市，依從性不輸於老葯。風頭最強勁的是諾和諾德的索馬魯肽，今年公布的多個PIONEER系列三期臨床擊敗同類和其它主要機理糖尿病藥物。禮來的GIP/GLP雙激動劑LY3298176在一個二期臨床中降糖、減肥雙雙擊敗自己的GLP激動劑Trulicity。糖尿病雖然藥物眾多但療效和依從性都有待提高，為鼓勵更多資本進入這個當今最大慢性病、FDA今年考慮取消對心血管安全性試驗的要求。

4. 多個新機理藥物接近終點線

今年最出人意料的驚喜是Amarin魚油製劑EPA。該藥物在LDL控制良好但TG偏高的患者比安慰劑降低25%心血管事件、降低20%死亡風險，顯示他汀水平療效、優於SGLT2抑製劑和GLP激動劑。JAK1抑製劑filgotinib在一個風濕性關節炎二期臨床達到所有試驗終點， TYK2抑製劑BMS-986165在一個銀屑病二期臨床有75%患者達到PASI75（75%緩解）。輝瑞小分子ATTR藥物tafamidis在三期臨床比安慰劑降低30%死亡率，顯示與RNA藥物相似療效。諾華斥資21億美元收購Endocyte獲得其小分子前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617，聯手鑥177偶聯藥物Lutathera鞏固其靶向放療領域霸主地位。

5. 確證機理藥物返老還童

諾華的PI3K 抑製劑alpelisib與氟維司群組合在PIK3CA變異、HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者比單獨使用氟維司群降低35%進展風險，成為第一個顯示實體瘤活性的PI3K抑製劑。Clovis 的PARP抑製劑Rubraca在一個叫做 TRITON2 的二線前列腺癌試驗中產生44% 應答率，有望擴大PARPi的使用範圍。NiPi組合（O葯+Y葯）作為三期惡黑患者手術前顯示較高應答率，IO進入腫瘤治療最前沿。

多個來自毒品的藥物上市或顯示上市潛力。FDA批准了大麻二醇（CBD）液體製劑Epidiolex用於治療兩個罕見癲癇病Lennox-Gastaut 和Dravet 綜合征。楊森製藥的右旋氯胺酮鼻腔給葯製劑在兩個三期臨床達到終點，有望近期上市。Zogenix的低劑量氟苯丙胺製劑ZX008在第二個Dravet氏綜合征症三期臨床比安慰劑多降低54.7%每月痙攣次數，達到試驗一級終點。迷幻蘑菇有效成分塞拉西濱開始抗抑鬱二期臨床試驗。

中樞蕈毒膽鹼受體M1/M4雙激動劑xanomeline和外周膽鹼受體拮抗劑曲司氯銨的復方組合開始AD和精神分裂二期臨床，高牛磺酸前葯ALZ-801將開始阿爾茨海默病二期。注射辣椒素製劑CNTX-4975則開始兩個骨關節炎三期臨床試驗。

6. 新技術路上拼搏

Sarepta公布了一個DMD基因療法在早期臨床令患者肌營養蛋白水平達到正常值的38%。CAR-T設計越來越複雜，各類剎車裝置、多共激信號、多抗原識別等設計如1928z-41BBL， 4SCAR2.0等擴大了治療窗口、有望解決耐葯難題。MicroED技術可在數分鐘內解析極微量樣品混合物高分辨化學結構。表觀轉錄組學（epitranscriptomics、即調控RNA的化學修飾）、光敏ADC、單鹼基修復基因編輯、誘導蛋白降解技術如PROTAC和干擾蛋白穩定性技術均獲得強力早期資本支持。

7. 產品/技術流動通暢

今年大型收購不多、但仍然相對健康。武田620億美元收購沙爾為最大收購，賽諾菲116億美元收購血友病廠家Bioverativ、新基90億美元收購了CAR-T藥物廠家Juno緊隨其後。葛蘭素51億收購Tesaro遭到投資者質疑、當天損失近三個TSRO。賽諾菲48億美元收購比利時生物技術公司Ablynx，上市了首款納米抗體藥物Cablivi。BI以2.44億美元收購只有臨床前資產的溶瘤病毒開發企業Viratherapeutics，以3700萬首付、總值可達13.5億的價格收購OSE的臨床前SIRP-alpha（CD47受體）抗體OSE-172。默沙東則以3.94億美元收購了溶瘤病毒廠家Viralytics。

取長補短的合作開發越來越主流。輝瑞與諾華共同開發NASH組合療法，並出資1.2億首付、3.05億里程金牽手BioNTech開發mRNA流感疫苗。強生與RNA藥物公司Arrowhead達成總值可達37億美元的合作意向。SQZ生物技術將與羅氏達成總值可達10億美元的合作，利用其物理遞送技術開發新型APC細胞療法。百健以總值10億美元僱傭反譯核酸企業Ionis為其尋找神經內科藥物，Kite核心成員A輪融資3億美元成立了Allogene，接管輝瑞與Cellectis合作開發異體CAR-T的產品線，包括已經上臨床的UCART19、UCART123和另外16個臨床前靶點。阿斯列康宣布將以1億美元首付獲得Innate Pharma SA的NKG2A抗體monalizumab。

8. 一將成名萬骨枯

當然每個成功新葯後面都有無數的失敗。PD-1之後的新型免疫療法藥物開發不盡人意，今年最大失敗當屬IDO抑製劑epacadostat/K葯組合ECH-O301/KN252試驗因無效被提前終止，後來Incyte宣布epacadostat與默沙東、施貴寶、阿斯列康PD-1/PD-L1藥物的多個晚期臨床試驗將停止招募病人。同時施貴寶也停止了他們從Flexus以12.5億收購的IDO抑製劑BMS-986205的幾個與PD-1組合臨床試驗。STING激動劑和TIGIT抗體早期臨床都幾乎沒有單方應答，默沙東的Lag3抗體單方也只有6%應答率。以前公布的4-1BB、GITR、CSF1R、A2AR、OX40等靶點的數據也未能達到期望值。

2018年被稱作細胞因子之年、但後半年數據令人失望。施貴寶情人節以10億首付、8.5億股權、總值36.3億美元天價獲得Nektar的IL2衍生物NKTR214的35%權益，但後來公布的兩批數據遠不如去年的早期數據。禮來16億美元現金收購Armo BioSciences獲得的Peg-IL10製劑pegilodecakin療效不如預期。ONCS的IL12製劑與PD-1聯用也只產生22%應答。

慢性病領域禮來和阿斯列康終止其BACE抑製劑lanabecestat，vTv的RAGE受體拮抗劑Azeliragon在一個三期臨床不敵安慰劑。百健和衛材的BAN2401在二期臨床試驗Study 201宣布達到終點，但後發現分組嚴重不均、基本還是一個失敗試驗。百鍵的Nav1.7離子通道阻斷劑vixotrigine在一個坐骨神經痛二期臨床試驗中未能達到臨床終點，將終止該產品在這個適應症的開發，羅氏也終止了同類產品的開發。止痛藥的最大希望Tanezumab雖然在兩個三期達到所有終點，但與安慰劑比改善較小。再生元的同類藥物fasinumab因為OA惡化停止了高劑量組，此前也有幾個類似藥物因治療窗口太小或難以確定而退出了這個領域。Trevena的注射嗎啡類似物、偏愛型阿片受體激動劑oliceridine被FDA專家組以7票贊成、8票反對擊落。ALKS的兩個復方藥物組合在抗抑鬱、抗精分先後遭到重創。Ironwood將痛風藥物來辛奴拉（Lesinurad）和其與別嘌呤醇的固定劑量組合Duzallo退還給阿斯列康，諾華終止抗生素、抗病毒藥物的早期研發。減肥藥公司Orexigen申請破產保護。

孤兒葯領域也遭遇若干路障。Akcea的主打產品之一、家族性乳糜微粒血症（FCS）藥物Waylivra因誘發不可預測嚴重血小板降低上市申請被拒。首款體內基因編輯療法，Sangamo的Hunter氏症體內基因編輯療法SB-913在早期試驗患者外周血中未能檢測到該基因表達的酶（IDS）。輝瑞的DMD藥物、肌肉生長抑制素抗體domagrozumab因為在一個二期臨床未能達到試驗終點而終止開發。血友病基因療法SPK8011部分患者產生免疫反應令FVIII因子水平降低到5%以下，其餘患者平均FVIII因子為正常值的30%。Bellicum的T細胞療法BPX-501在臨床試驗中造成三例腦損傷，其所有美國臨床試驗被叫停。

9. 小結

在慶祝這些來之不易的成就同時，大家也應該意識到新葯的投資回報依舊呈下滑趨勢。新葯數量雖然破紀錄、但多數是小病種新葯，疾病負擔最重的中樞神經、老年退行性疾病、和實體腫瘤治療仍然缺少顛覆性新機理藥物。資本大量進入生物製藥對行業來說總體是好事，但也肯定鼓勵了冒險行為。這些進展是以高成本、市場碎片化為代價，而邊際遞減效應不允許無限制冒險。有些機理還開採價值有限、而有開採價值的領域也吸引了過多的競爭者、多數後來參與者可能要鎩羽而歸。為保護投資者的高度熱情，業界需要加深對新葯根本原則的理解、以科學為核心競爭力、避免輕浮的賭博式研發活動。六組分IO藥物組合、融資30億收購廢棄資產成立14家生物技術公司、僅憑早期未公開資產就市值百億美元這樣莽撞行為掀鍋蓋時整個行業都要陪著買單。和贏得世界盃一樣新葯上市也是小概率事件，雖然二者都有運氣成分但運氣不能作為核心競爭力。可持續發展依賴每個細節、每個步驟的深度科學支持，從業者對生物過程的複雜性需心存敬畏。

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