馬大為：國產創新葯將迎黃金十年

「未來十年是國產創新葯的黃金十年。」中科院上海有機化學研究所副所長馬大為篤定地告訴澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者。

2018年，天價原研葯與廉價仿製葯之間的討論，伴隨著電影《我不是葯神》的強烈反響在社會上全面鋪開。道德和法律的兩難局面，混沌如影片中煙霧繚繞的印度街頭。比起男主角捨生取義式的頓悟，國產創新葯這柄利刃，或許可以更有利地劈開迷霧。

像馬大為這樣的科研工作者，有望成為真正的「葯神」。

最近，他帶領的團隊就為抗癌藥曲貝替定找到了一種迄今為止最簡便的合成步驟。曲貝替定最早從加勒比海鞘中分離出來，號稱世界上最難合成的兩個藥物分子之一。他們的新合成路線已經開始了工業化生產，最終可以大大降低這個藥物的成本。「到明年，我們就可以提供給老百姓公斤級的這樣一個產品，因為它用量不大，公斤級就可以了。」

不過，天然產物的全合成只是馬大偉在製藥界的「新招」，在此之前，他的「成名絕技」早已得到廣泛的應用和推廣，如今已是每天成百上千的化學家研發新葯的必備利器。

那是一種高效而廉價的催化劑，能催化重要的「烏爾曼反應」。它目前在新葯研發和新材料創製方面應用超過1000次，為荷蘭皇家帝斯曼集團的抗高血壓藥物培朵普利和英國一家醫藥公司的乾眼病治療藥物的生產提供了關鍵的助力。至今已有600多項美國專利利用他改進的烏爾曼反應設計了合成路線。

2018年11月，馬大為走上「未來科學大獎」的紅地毯，與四川大學教授馮小明、南開大學教授周其林分享價值100萬美元的民間資本捐贈。

「我要感謝千千萬萬普通的勞動者，他們用勤勞的雙手托起了中國經濟的基礎。」鎂光燈下的馬大為說道。「我們也看到研究成果與國際一流水平仍有差距，與人民大眾的殷切期待仍有差距，我一定會繼續為之努力。」

做出一個在國際上拿得出手的好葯，需要領先的科研成果，需要堅實的人才團隊，也需要勇敢的風險投資。

馬大為緣何敢對國產創新葯的未來十年充滿信心？

答案或許就藏在催化劑研究的初心裡。這個領域需要人們花上數十年時間，在成千上萬的分子中找到一個合適的結構；更需要人們接著花上數十年時間，再不斷檢驗改進這個結構，永無止境。

第一忌好高騖遠

馬大為1963年9月出生於河南省社旗縣，中學時代趕上「科學的春天」萌發，將數學家陳景潤和張廣厚視作偶像。但這門他熱愛的學科並未在高考時眷顧他：「我考完出門就發現壞了：等號兩邊移項後忘記變符號了。」

但他的化學接近滿分，得以在1980年進入山東大學化學系就讀。馬大為也曾糾結了半年轉專業，直到真正喜歡上化學，發覺那也是一門奇妙的學科。

福兮禍所伏。與其分心去分辨一時的得失，不如專心眼前事。 「我們那時候沒有太多的期望，能夠集中精力去做好每一件事。該學習的時候好好學習，該工作的時候好好工作，該做科研的時候好好做科研。時間長了，我們反而能把這個事做深、做到國際一流的水平。」他說道。

為此，馬大為給年輕科研工作者提醒的第一忌就是「忌好高騖遠」：「不要一會想換這個專業，一會想換那個專業。其實很多學科很多研究方向都值得去做，都有進一步提升的需求。一旦實現一個，就可能間接或直接地改變人類的生活。」

年輕時的馬大為

比起當年的選擇有限，馬大為看到現在的年輕學生反倒為選擇太多所累，這山望著那山高。「今天在這裡碰壁，還想著換一個方向就會容易，其實也有另外的困難。還不如乾脆就在這裡深入地做一做，才算是掌握了一門技能。」

掌握了一門技能後，接下去等待的是一個新的思路，一個自己的導師、乃至全世界同行都沒有的思路。「這時你自然而然地迸發出一種興奮感，自然願意花很多功夫去嘗試這個想法是否正確。」如此，科研道路才正式步入了一種良性循環。

為大目標奮鬥，很值

馬大為在1998年偶然找到了對他至關重要的那個「新思路」：提高烏爾曼反應的效率。這種由德國化學家烏爾曼在1901年發現並命名的反應，能將簡單的鹵代芳烴和其它親核試劑偶聯在一起，構成一個更加複雜的分子。這是化學和製藥工業研發過程中常常使用的形成碳碳和碳雜鍵的重要方法。

不過，傳統上烏爾曼反應由銅催化，需要150度至250度的高溫條件。這可能會破壞一些脆弱的分子骨架，大大限制了反應的應用範圍。

馬大為「無心插柳」，發現一類廉價易得的氨基酸分子能夠作為銅源催化劑的配體，提高烏爾曼反應的效率，大大降低反應所需要的溫度。這種配體目前在新葯研發和新材料創製方面應用超過1000次，為荷蘭皇家帝斯曼集團的抗高血壓藥物培朵普利和英國一家醫藥公司的乾眼病治療藥物的生產提供了關鍵的助力。至今已有600多項美國專利利用他改進的烏爾曼反應設計了合成路線。

「很榮幸有兩個葯的生產關鍵步驟用到了我們的反應，可以說我們的研究間接地來到了老百姓的貨架上。」馬大為說道。

馬大為在實驗室

這個發現開啟了馬大為此後漫長的「有心栽花」。對化學結構小小的修飾，都可能帶來完全不同的性質。不斷試錯的過程需要耐心，也需要經驗和想像力的指引。等他終於找到比氨基酸催化效率更高的配體——草醯二胺，已經過去了近十年。草醯二胺分子能使烏爾曼反應在更溫和的條件下發生，催化更廣譜的反應。這類新催化體系有望在實驗室和工業生產中得到更廣泛的應用。「我們又一次領先世界。」馬大為簡短而自豪地總結道。

有機合成複雜而微妙，馬大為坦言，踏上這段十年之旅之初，能否解決這個問題是未知的，但這個問題很重要卻是已知的。此前在未來論壇年會上，一名高中學生曾問起科研中的偶然與努力孰重孰輕。他答道：「你是在研究非常重要的問題，即使做了十年沒有做成，但為了這樣一個大目標而奮鬥過，也應該說是值得的。」

帽子已成壓力非動力

興奮感和責任感，驅使馬大為堅守在這個看似枯燥的戰場。「我們在不斷失敗的過程中解決一些問題，帶來的興奮感不是逛逛街，或者出去玩所能帶來的。」

另一方面，近年來無論是廟堂之高，還是江湖之遠，都認識到科技是國家未來發展的重點。「假如科技上去了，我們就能在很多領域立於不敗之地。實際上我們搞科研的也有很大壓力，因為我們是拿了納稅人的錢做研究，是吧？我們一定要做得更好一點，衝擊世界一流水平。」

1994年，當馬大為結束在美國匹茲堡大學和梅育診所的博士後研究，選擇回到上海有機化學研究所工作時，尚不能預見中國科學隨後突飛猛進的發展。「我們當年回來的時候絕對想不到中國科學還有今天，那時候，我們只不過想怎麼解決中國科研青黃不接的問題。」

24年後，馬大為看到中國在基礎研究上已經慢慢向國際一流梯隊靠近，但在一些領域仍差上一拍半拍。「這種情況不是一時半會能解決的，做科研一定要有積累。很多拿了諾貝爾獎的成果，一開始並沒有被認識到是很重要的。」

正如有機合成並非僅靠簡單的設計，而要經歷漫長的試錯才能有所發現，世界級的重磅研究成果難以被「設計」出來。

在他看來，科研管理體制最核心的任務就是選好人才，然後給予他們更多的探索自由度。「現在要清理帽子的問題，實際上現在帽子對青年人來講已經不一定是動力，而是個壓力了。因為他過兩年又要換個帽子戴。這種情況實際上是在逼迫他們做一些探索性比較小、容易出成果的東西。」

馬大為惋惜現在許多年輕科研人員為了多發文章，往往錯失了探索更重要問題的機會。這也導致中國在文章發表數上已經數一數二，原創性成果卻和第一第二還差得遠。「這裡面的問題就是，我們沒有認真地去做深某一個領域。」

化學不「丑」

今年9月在未來科學大獎的公布現場，評審之一美國Scripps 研究所化學系教授余金權曾向包括澎湃新聞在內的媒體解讀道：「馬大為發現了一個從根本上改變製藥界的關鍵步驟，在工業界產生了上噸級的應用。我覺得這可能是目前世界上用得最多的一個反應。」

馬大為與家人在未來科學大獎頒獎典禮上

製藥是化學這門學科對人們最重要的貢獻之一。從阿司匹林和青黴素橫空出世開始，小分子化學藥物就開始佔據人類製藥界的絕大部分江山。「大概在十年前，統計數據是80%以上。無論是抗病毒、神經性疾病、血管疾病、高血壓和糖尿病的治療藥物，還是抗腫瘤的藥物，大部分都是小分子葯。假如沒有這些葯，人類的壽命會縮短很多。它們不僅有效，而且安全性高，可以說很多葯吃幾十年都沒有問題。」馬大為介紹道。

不過，民間對天然成分的偏好淵源已久，中藥與西藥的爭論也始終不休。

站在一個有機化學家的角度，天然藥物與合成藥物都是化合物。而藥物作為一種改變生理機能的東西，肯定具有兩面性。「天然的也有很多也是有毒的，中藥很多對肝臟、腎臟會有毒性。不過它的活性可能不太強，所以毒性也不是太大。」馬大為說道。

「我們（化學家）之所以要花上十年去研發一個藥物，就是要在保持療效的同時儘可能降低它的副作用。假如這些副作用都是可以忍受的，那最後才獲批成藥。老百姓要相信我們這些葯都是安全有效的。」

而中藥作為一種混合物，其中大部分化合物可能是無效、甚至是有毒的，「但是一鍋湯就吃下去了。」雖然，中藥經過上千年的臨床試驗，相對來講也有安全有效的成分，但大部分是憑經驗的，沒有經過現代醫學「雙盲測試」的檢驗。「中藥里可能有一些東西，我們到現在都認識不到它是否有毒性。所以，還是不能多吃的。「馬大為提醒道。

此外，中藥的質量控制相對困難。「比如說雲南的中藥和江西的中藥可能質量上不一樣，效果也會有一些差別。所以從這一點講，西藥的科學程度絕對要比中藥高很多。」

他總結道：「其實現在社會離開化學，離開合成，我們都轉不動了。我覺得社會不應該把化學貼上一個很差的標籤，老百姓不應該覺得化學是個很醜的東西。」

國產創新葯的黃金十年

馬大為相信未來十年將是國產創新葯的黃金十年。「過去我們在國際上拿得出手的好葯，真的是非常少非常少的。以後十年，我們相信我們能出不是一個兩個，而是一批在國際上都有重大影響力的葯。」

他說道：「為什麼我這麼有信心呢，因為現在很多研究單位和公司都在做這個事。國家投了一部分錢，很多投資人也願意投這個領域，這樣實際上就把整個領域做活了。」

創新葯研發就如尋找催化劑配體一樣，是個「萬里挑一」的過程。但有了源頭活水來，就會有一批突出重圍、落地生長。

「我們做合成化學的，應該加入這個潮流。但是需要和搞生物研究的科學家進行緊密的合作，我覺得我們可以做到。」在這黃金十年里，有機化學大有可為。畢竟，小分子創新葯的專利最終要落實到新的化合物分子上。

知識產權與創新葯息息相關。前段時間熱映的電影《我不是葯神》，更將「天價葯「問題推至輿論前沿。馬大為說道，他完全可以理解老百姓對廉價藥物的訴求，但真正參與過製藥過程，就能理解為什麼企業會對一些藥物開出天價。

他引述了網上的一句評論：你吃的是第二片葯，而第一片葯可能價值十個億。「大部分投資是打水漂的，大部分試驗葯永遠進不到老百姓的口袋裡去。所以也請老百姓也能夠理解，這個成本不是那片葯的成本。只有得到了一些回報，企業才有動力繼續去做。」

製藥行業無法在創新的道路上止步。小小一片廉價的阿司匹林，經過近百年的推廣應用，早已飛進尋常百姓家。然而，許多消費者依然堅持選擇「原創者」德國拜耳公司生產的阿司匹林。「我知道現在拜耳一年賣阿司匹林還能賣4億歐元，我們現在很多新葯都賣不到這個數字。」馬大為說道。

「我覺得這可能是我們國家有所欠缺的精神——圍繞著一個東西不斷去創新。阿司匹林這樣一個百年的葯，拜耳還能繼續不斷解決一個問題又一個問題，把療效做到最好，產業做到全球最大。其實每一件事，你深入去做，總歸能做得更好，也值得去做得更好。」

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