童春容：血液腫瘤已經進入免疫治療、靶向治療新時代

導語：北京博仁醫院的童春容主任在會上分享北京博仁醫院系列CART治療難治複發血液腫瘤的成果和經驗。

來源：梅斯醫學

2018年11月，由生物谷主辦，張江高科技園區做為支持單位聯合主辦的「2018(第四屆)下一代CAR&TCR-T研討會」在上海隆重開幕，來自科研及醫療領域的科學家及醫生學者們共聚一堂，探討下一代CAR&TCR-T相關課題。

北京博仁醫院的童春容主任在會上做了主題為《CART 治療難治複發(rr)血液細胞腫瘤的臨床結果及經驗分享》的專題報告，分享了北京博仁醫院系列CART治療難治複發血液腫瘤的成果和經驗，這也是童主任第四次在該大會上分享細胞免疫治療臨床實踐成果。

會後，童主任接受了梅斯醫學的專訪，現把童主任的精彩報告與專訪內容整理與大家分享。

童春容主任

CART是迄今為止治療難治複發B細胞血液腫瘤的最強方法

童春容主任帶領下的北京博仁醫院醫療團隊取得了令人矚目的成就，治療效果達到國際先進水平，團隊的研究成果多次在國內外大型會議中進行展示和報告。

在本次報告中，童主任對北京博仁醫院自建院來針對免疫治療的臨床研究進行了一次精彩濃縮總結：包含了CD19-CART治療難治複發急性B淋巴細胞白血病(rrB-ALL)； CD22-CAR-T治療rrB-ALL； CD19、CD22-CAR-T治療異基因造血幹細胞移植(allo-HCT)後B-ALL複發；CD19、CD20、CD22-CART治療晚期瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；CD19或CD22-CART治療CD19或CD22陽性急性髓性白血病(AML)/或慢性髓性白血病(CML)急變五大類疾病及病情CART細胞免疫治療成果。

CART實際上是一種靶向免疫治療，CART把B細胞和T淋巴細胞的優點都結合在一起：利用單抗和抗原結合力強的優點和T淋巴細胞激活後殺傷腫瘤強的優點，這樣CART細胞更有針對性的殺傷腫瘤細胞，不像傳統的化療、放療一樣毫無針對性對正常和腫瘤細胞均殺傷。

比如CD19-CART治療只能用於CD19陽性的腫瘤，而對其它細胞無作用；而且CD19抗原在腫瘤細胞上表達比例越高、表達強度越強，CD19-CART治療的療效越好；其它靶點的CART治療也是同理。因此在選擇用什麼靶點CART治療時，需要分析比較腫瘤細胞上抗原表達的比例和強度來選擇。

但由於腫瘤細胞的異質性（不一樣性，即同一患者的不同腫瘤細胞從細胞表面標誌、基因等水平都可能不一樣），單一靶點的CART治療後雖然把靶點陽性腫瘤細胞殺傷了，靶點陰性細胞會增殖導致複發。

因此某一種靶點CART細胞治療後如果不能移植或者其它治療，則往往選用腫瘤細胞上其它靶點來進行相應靶點的CART治療，這樣增加治癒率。

曾用過鼠源性CART治療的，患者體內可能產生抗鼠源抗原的抗體，再用鼠源性CART療效不好，故第二次以後的CART治療最好採用人源化CART。

值得注意的是，近一年來，北京博仁醫院的各項臨床研究不斷在國際和國內大會上進行研究成果報告。

2018年6月，在瑞典舉行的第23屆EHA（歐洲血液病學年會）上，博仁血液科潘靜主任代表醫院就CD22-CART臨床研究結果進行口頭報告（Oral Presentation），她報告採用人源化CD22-CART治療了15例兒童rrB-ALL患者，其中14例曾經接受19-CART治療無效或者複發，1例白血病細胞不表達CD19，故選擇CD22-CART治療。CD22-CART治療後，86.7%患者有效，80%獲得完全緩解(CR)，中位觀察109天，91%有效者無進展生存；22-CART治療中無死亡及嚴重併發症。

報告獲得與會專家充分討論與讚譽，會後，潘靜主任接受了國際媒體採訪，受到廣泛關注和好評。

2018年11月，在台北舉行的第23屆亞太血液及骨髓移植醫學大會（APBMT）上，移植科張艷主任報告了北京博仁醫院CART細胞治療獲得CR後橋接到allo-HCT的結果。

自2017年8月至2018年8月，36例難治/複發B-ALL患者接受CART治療達到CR或CRi橋接Allo-HSCT，其中30例接受CD19-CART，6例接受CD22-CART。這些患者再進行Allo-HCT 後6個月總體生存率為96.9%，無複發生存率為91.7%。

這些既往患者在既往治癒希望非常渺茫，如果不先治療達到CR或者CRi行挽救性allo-HCT，治癒率很低。而CART後橋接到allo-HCT療效突出。對難治/複發的B-ALL獲得如此出色的治療結果，主要是因為CART治療獲得CR後快速橋接Allo-HSCT以及適宜的移植方案。

在剛剛結束的2018美國血液學會年會（ASH）上，血液科劉雙又主任代表博仁醫院在大會以壁報展示了臨床研究：《Sequential CA19-and CD22-CART Cell Therapies for Relapsed B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation》，即《序貫用CD19-和CD22-CART治療異基因造血幹細胞移植(allo-HCT)移植後複發的急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)》。

從2017年6月30日到2018年5月31日, 總共24例移植後複發病人被納入研究。他們的白血病細胞都經流式檢測證實同時表達CD19和CD22抗原；病人的中位年齡為24歲(範圍2.3-55歲)；17例為骨髓複發，6例同時有髓內和髓外複發，1例僅有髓外複發；其中14例病人複發後曾經接受過其他治療如化療、供者淋巴細胞輸注、干擾素，或者在其他醫院接受過CD19-CART治療。

結果顯示：移植後複發的B-ALL,單次CD19或CD22-CART 治療83.3%的患者獲得CR, 序貫用CD19-和CD22-CART治療，中位隨訪時間為6.5(4-10)月，6個月總體生存率（OS）,無血液學複發生存率（LFS）和無微小殘留白血病（MRD）的LFS分別為100%, 81.3%和68.8%。

「CART是迄今為止治療難治複發血液腫瘤的最強的方法，可使大多數患者獲得CR，為進一步治癒獲得了良好時機。對於難治性複發B-ALL患者，CART是目前最佳治癒方法，單獨一種CART治療很難治癒患者，進一步橋接移植、聯合多種靶點的CART和其它治療方法可使多數患者達到治癒。」

童主任團隊在CART治療各類血液腫瘤的方面之所以取得成功，主要有以下三個方面的因素：

首先是CAR的設計。CAR主要包括與抗原部分結合的抗體、結合抗原後激活T細胞的信號系統和將這些裝載一起的載體，CAR裝載到T細胞後不引起繼發腫瘤等副作用。在這方面童主任團隊一直與張鴻聲教授團隊合作，其設計的CAR具有親和力高、安全性高的特點。

其次是CART細胞的培養。博仁醫院實驗室團隊在細胞培養方面做得相當出色，提供的CART數目、質量非常有保證，採用很低的CART細胞數用於臨床治療即可達到很好的效果，可大大降低CART的製備成本，增加製備的安全性。

再者是臨床方面。團隊對參與CART研究的全部團隊，包括家屬都要進行培訓，這樣保證每個環節得到及時恰當處理，包括提前評估是否會發生嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經毒性、血細胞降低等，一旦發生能得到及時處理。

免疫治療、靶向治療關口前移+個體化治療可提高血液腫瘤患者的治癒率及生活質量

除了CART治療，越來越多的免疫治療（如單克隆抗體、雙抗、疫苗、免疫細胞治療、細胞因子等），靶向藥物治療大大提高了血液腫瘤的治癒率。如CD20、CD30、CD38、CD70、CD3/CD19、CD3/CD20雙抗，PD1單抗、CTLA4單抗，根據患者腫瘤基因突變製備的新抗原疫苗，腫瘤抗原特異性細胞毒性T細胞治療，根據腫瘤基因突變及其累及的信號傳導通路設計的靶向治療藥物等等。

既往血液腫瘤的治療方法主要包括化療、放療、造血幹細胞移植治療。化療和放療對腫瘤細胞沒有針對性，在殺滅腫瘤細胞的同時損傷患者的免疫力，而且化療、放療可能引起新的染色體和基因突變，導致新的腫瘤，實際一些所謂的複發是化療和或放療引起的繼發腫瘤。

而免疫治療和靶向治療主要針對惡性細胞，對正常細胞傷害小，因此如果在化療獲得CR後，更多採用療效證實且毒副作用更小的免疫治療和/或靶向治療，可避免化療的長期毒副作用，提高治癒率。

童主任認為，如果患者經過長期的化療，引起更多染色體及基因異常、疾病達晚期才接受免疫治療，這時CART等治療只能為橋接到allo-HCT做準備，很難達到治癒的目的，而allo-HCT治療的風險較大。因此建議將毒性更小的免疫治療、靶向治療的關口前移，避免患者進入到晚期階段。

另外，由於血液腫瘤是一種異質性疾病，個體差異很大，不僅不同的血液腫瘤類型應選擇不同的治療路線與方案；而且相同類型、不同的個體對同一治療路線與方案的療效差別也很大；同一個體在疾病的不同時期對同一治療案的反應也不相同，這些說明了個體化對血液腫瘤治療的重要性。童主任認為每個患者都是獨一無二的，應遵循個體化治療原則。

最後，童主任呼籲，免疫治療及靶向治療時代到來了，希望能引起大家的關注。

國際早就提出「癌症登月計劃」，其中核心就是減少化療、放療，更多加入副作用小的免疫治療或靶向治療，來進一步提高癌症治癒率及生存質量。

CART只是免疫治療的一種，還有很多新方法亟待開發，希望大家把眼界放開，用多種方法整合來治療血液腫瘤，為患者帶來新的治癒希望！

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