一百年來人類用鮮血和生命鑄就的GMP，值得今天的我們用汗水和誠意去守護

前不久，齊魯天和惠世製藥有限公司因其5車間和9車間不符合歐盟GMP，涉及30項缺陷，而引起了業界的廣泛關注。其實在今年9月份，華海葯業因原料葯雜質污染問題而被美國FDA禁止進口，起因也是其原料葯生產不符合GMP規定。

那麼，這個讓許多葯企望而生畏的GMP究竟是什麼呢？

GMP英文全稱為Good Manufacturing Practice，又名生產質量管理規範。

歐盟和美國FDA之所以會對GMP如此重視，是因為過去一百年，人類在藥品安全上經歷了太多的災難。

美國GMP的血淚發展史

在FDA的發展歷史中，有一個篇章應該留給美國作家Upton Sinclair。

1905年，Upton Sinclair的小說《屠場》面世。美國民眾第一次驚恐地發現，當時的肉品加工業環境原來如此骯髒！緊接而來的憤怒情緒，直接推動了美國政府在1906年通過了一項開天闢地的法案——《純凈食品和藥品法》。

這項法案要求食品和藥品的標籤必須真實可靠，如果添加了危險成分必須在標籤中註明[1]。同時，美國FDA的前身——化學局（Bureau of Chemistry）也正式成立。

諷刺肉品加工業工人惡劣工作環境的漫畫

有了法規和監管機構，藥品安全就有保障了嗎？當然不是，更大的災難就在前方。

20世紀30年代，美國田納西州的一家製藥企業，將磺胺溶於有毒性的二甘醇製成了磺胺酏[yǐ]劑[2]。隨後，這種液體磺胺堂而皇之地進入了美國市場，因為按照當時的法律，新葯進入市場並不需要臨床試驗驗證。更重要的是，當時似乎沒有人覺得有什麼不妥。

然而，許多人在服用磺胺酏劑之後，出現了噁心、嘔吐、腹痛、腎衰竭等癥狀，最終，竟然有107人因此喪生[2]！

這場悲劇最終讓美國國會在1938年通過了《聯邦食品藥品和化妝品法案》，這項法案要求藥品上市之前必須向FDA證明其安全性。

歷史在前進，但是災難並沒有因此終結，因為安全的城牆不是一天建成的。

沒過幾年，美國民眾又遭遇了一場藥品安全災難：將近300人因為服用了被苯巴比妥（一種鎮靜劑）污染的磺胺噻唑而喪命[1]。這場慘劇促使美國FDA大幅修改了生產和質量控制要求，我們今天所說的GMP終於呱呱落地[3]。

1978年，藥品和醫療器械的GMP被寫進了美國聯邦法規（CFR）中[1]，這讓GMP登頂了質量管理的權威之巔。

葯企質量安全引發的悲劇終於划上了句號。真的嗎？當然不是！雖然GMP警鐘長鳴，但悲劇仍然會時不時上演：7人因服用摻入了氰化物的泰勒諾對乙醯氨基酚膠囊而喪生[1]、38人因食用了含L-左旋色氨酸的膳食補充劑而死亡[1]……

因泰勒諾而喪生的7名受害者

所以，我們為什麼要敬畏GMP？因為它是用很多鮮活的生命換來的。

GMP的簡單畫像

說了這麼久，能不能給GMP 一個畫像呢？

前面我們說到GMP又叫生產質量管理規範，既然說到了規範，那肯定是一系列的文件。文件之多，以至於有人開玩笑說，GMP是Great Mountains of Paperwork的縮寫。

不過，堆積如山的GMP文件絕不是單調乏味的工作，它保證了藥品生產商知曉生產線上進行著的一切並能保證關鍵環節的控制。總之，GMP的精髓就是：知曉和控制。

這樣做的目的在於最大限度地降低藥品生產過程中的一系列風險，確保葯企持續穩定地生產出符合預定用途和註冊要求的藥品[4]。

不同的國家和組織有著不同的GMP。目前，在國際上比較有影響力的GMP有美國（US cGMP）、歐盟（Eudralex/EC GMP Guide）、國際人用藥品註冊技術要求協調會（ICH 2000）、世界衛生組織（GMP 2003）的GMP[5]。當然，我國也有GMP，就是現行的《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》[4]。

無論是哪一種GMP，都離不開關鍵的五個字：人、機、法、料、環。這五個字是對藥品按照GMP生產過程中需要控制的主要因素的高度概括。

「人」是指葯企中與藥品生產和質量有關的所有人員；「機」就是一切與生產檢驗有關的設備；「法」可以理解成文件，這是最讓人頭疼但也是最關鍵的因素；「料」就是與藥品生產有關的原輔料、包裝材料等；「環」是指藥品生產的廠房與設施。

簡而言之，每一個方面都涉及了非常複雜的內容，感興趣的朋友可以參照我國的GMP手冊[4]，感受一下GMP的複雜性。

貝伐珠單抗的GMP質控點

我們知道藥品有化學製劑，還有生物製劑。相比於結構相對簡單的化學葯，生物製品（比如疫苗、單抗）因其結構的複雜性和生產工藝的繁瑣性，所以要遵循的GMP更為複雜，尤其是在無菌操作和冷鏈管理方面要求更高。

所以，我們以抗癌藥貝伐珠單抗（安維汀）為例，介紹一下該葯生產過程中的關鍵質控點。

想要獲得貝伐珠單抗，首先得有產生單抗的「工廠」才行，這個「工廠」就是能夠表達單抗的中國倉鼠細胞（CHO）。

而要保證每一批的貝伐珠單抗都一樣，首先得保證產生單抗的CHO具有一致性。所以就得有主細胞庫（MCB）和工作細胞庫（WCB）[6]。MCB可以看作是「革命的火種」，所有的WCB都是由MCB而來的。

細胞擴大培養示意圖[7]

每一批的貝伐珠單抗都是由WCB不斷擴大培養生產出來的。這就需要保證MCB和WCB的細胞來源一致、產生的單抗一致，還要保證細胞沒有被細菌和病毒污染[6]。其中涉及工藝和質檢方法非常複雜，我們就不多說了。

接下來就是細胞液的收穫和單抗的純化過程，等到純化後的單抗能符合既定的標準（比如純度、親和性、穩定性等）後，就需要進行配製和灌裝。

每一小瓶的貝伐珠單抗成品，除了有純凈的單抗之外，還有α,α-海藻糖二水合物，磷酸二氫鈉一水合物、無水磷酸氫二鈉等輔料（需要提供合適的pH、滲透壓等）[6]。

當這些裝有貝伐珠單抗的小瓶從灌裝線下來之後，還要抽取其中的部分成品進行檢驗。當然，這種檢驗除了葯企內部的檢測之外，還要交給相應的藥品監管機構進行檢驗。

檢驗合格之後，該批次的貝伐珠單抗成品才能出廠，到達需要治療的患者手中。而在運輸過程中，還要確保冷鏈的完整性，因為一旦出現冷鏈斷裂，就可能造成藥品的污染、臨床藥效降低甚至產生毒性。

在單抗的整個生產流程中，每一步都有嚴格的工藝參數和質量檢測標準，這樣才能保證生產出來的單抗質量是最優的。而由於單抗自身和生產過程的複雜性，不同廠家生產出來的單抗不可能完全「相同」，最多是「相似」，這也就是為什麼原研葯之外的單抗會被叫做「生物類似物」。

總之，別看那一小瓶像水一樣的抗癌藥，其中凝聚著無數人的汗水和異常嚴格的標準，這就是GMP的魅力所在！

最後，需要明確一點，不同的GMP監管機構之間也會有交流，比如歐盟（歐洲葯監局EMA）與美國（FDA）在2003年9月簽訂了保密協議，允許EMA與FDA之間互換機密信息[2]。

近些年來，美國FDA還進一步引導葯企從傳統的質量源於檢驗（quality-by-testing，QbT）思維，朝著質量源於設計（quality-by-design，QbD）的方向發展[5]。

而中國這幾年在GMP上的重視也有目共睹。

比如，從2005年開始實施的飛行檢查像一把高懸的利劍，時刻警示著葯企。2017年，中國正式成為ICH成員，意味著中國的藥品監管體系得到了國際認可。當然，與國際接軌也給國內葯企帶來了新的挑戰。

但是，毫無疑問，葯企在未來的醫療保健中將扮演更加重要的作用。一個國家的公民健康將取決於能否獲得安全、有效、能負擔得起的藥品，而這必然離不開藥企的不懈努力。

編輯神叨叨

萬萬沒想到，即使不再當「實驗狗」了，做一個「碼字狗」也要溫習那些曾經的GMP！

所以啊，年輕人：好好工作、努力學習，趕緊點開「瞬息」小程序，看幾條醫學精選，指不定明天就能派上用場！

參考資料：

[1] Immel B K. A brief history of the GMPs for pharmaceuticals[J]. Pharmaceutical technology, 2001, 25(7): 44-53.

[2]https://www.theatlantic.com/technology/archive/2018/01/the-accidental-poison-that-founded-the-modern-fda/550574/

[3] Arayne M S, Sultana N, Zaman M K. Historical incidents leading to the evolution of good manufacturing practice[J]. Accreditation and Quality Assurance, 2008, 13(8): 431-432. DOI：10.1007/s00769-008-0363-0

[4]http://www.nhfpc.gov.cn/zwgk/wlwl/201102/e1783dd3c9684f0cb875d71170a96d17.shtml

[5] Gouveia B G, Rijo P, Gon?alo T S, et al. Good manufacturing practices for medicinal products for human use[J]. Journal of pharmacy & bioallied sciences, 2015, 7(2): 87. DOI：10.4103/0975-7406.154424

[6]https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-discussion/avastin-epar-scientific-

discussion_en.pdf

[7]Chartrain M, Chu L. Development and Production of Commercial Therapeutic Monoclonal Antibodies in Mammalian Cell Expression Systems: An Overview of the Current Upstream Technologies[J]. Current Pharmaceutical Biotechnology, 2008, 9(6): 447-467. DOI：10.2174/138920108786786367

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本文作者 | WXY707

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