病毒學國家重點實驗室劉昱課題組在抗病毒天然免疫方面取得新進展

導 讀

近日，病毒學國家重點實驗室劉昱教授課題組在國際學術期刊Cell Reports上在線發表了最新研究成果，論文題為「TMED2 potentiates cellular IFN responses to DNA viruses by reinforcing MITA dimerization and facilitating its trafficking」。

研究背景

DNA病毒感染宿主細胞後，細胞質內模式識別受體cGAS識別病毒DNA後催化胞質內ATP和GTP合成cGAMP。cGAMP作為胞內第二信使活化位於內質網（ER）上的接頭蛋白MITA（又稱為STING）。活化後的MITA增強自身二聚體形成，從ER經由高爾基體轉運到核周小泡，並招募激酶TBK1和IKKe，形成MITA信號複合體。TBK1不僅磷酸化MITA，導致MITA進一步泛素化，也可磷酸化活化招募到複合體中的轉錄因子IRF3。磷酸化的IRF3二聚化並轉位到細胞核內,啟動I型干擾素轉錄。MITA信號轉導複合物的組裝也誘導了NF-kB的激活，啟動相關炎症因子和趨化因子的產生。IFN效應和炎症反應不僅作為機體天然免疫反應幫助機體抵禦病毒入侵，也促進了適應性免疫的產生。由於MITA在抗DNA病毒信號通路中的重要作用，其表達和活化的調控機制一直是研究熱點。

結果速覽

該研究利用雙熒光素酶報告基因實驗系統對人源cDNA文庫進行了功能性篩選，獲得了能明顯協同cGAS-MITA激活ISRE啟動子的分子TMED2。研究人員發現敲低或敲除TMED2明顯抑制HSV-1感染誘導的MITA二聚化以及轉錄因子IRF3和NF-kB的活化，降低I型干擾素和炎症因子的相關基因轉錄；在TMED2敲除的細胞中HSV-1複製也明顯增加，表明TMED2促進抗DNA病毒天然免疫信號通路。進一步的研究發現HSV-1感染誘導內源性TMED2與MITA在ER腔內發生相互作用。TMED2通過增強MITA與轉位複合體關鍵成分TRAPb的相互作用，促進MITA翻譯後從核糖體向ER轉位；TMED2也通過強化MITA與COPII複合物成分Sec24C的相互作用，促進MITA經COPII複合物組裝，由ER向高爾基體轉運。該論文發現了MITA信號通路的新調控分子TMED2，並解析了其作用機制，為構建天然免疫信號轉導調控網路提供重要支持，也為篩選抗病毒藥物的分子靶點提供線索。

原文網址：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)31811-4

本期編輯：vetjamie

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