【日本iPS細胞研究報告(十六)】京都大學篇：成功實施首例帕金森腦內移植手術

2018年11月9日，京都大學醫學部附屬病院就將用iPS細胞(人工誘導多功能幹細胞)生產的神經細胞移植到帕金森氏症患者腦內的首例手術情況，與媒體記者舉行了見面會(圖1)。這也是世界上首次將iPS細胞分化出的功能細胞移植到人體大腦。記者會上，臨床試驗手術擔當醫師們首先對參加試驗的患者表示了感謝，對其參與此次歷史性試驗的 「勇氣和覺悟」 表示了崇高的敬意。

圖1 京大團隊介紹iPS細胞治療帕金森氏症進度 (圖：CiRA)

此前就臨床安全性等問題與國家相關審查機關經過了三年多的磋商，今年6月終於正式向厚生勞動省提交了臨床研究計劃書，7月末得到了國家正式批複。7月30日，腦神經外科高橋淳教授等召開記者見面會，宣布啟動iPS細胞治療帕金森病臨床試驗。

高橋淳教授當初打算從患者身上取自體細胞製成iPS細胞，已完全規避排斥反應問題。但因有理化學研究所實施眼病臨床試驗的前車之鑒，最終還是放棄了這個想法，轉而採用現成的iPS細胞庫的方案。理化學研究所選擇了自體iPS細胞製備的路徑，結果移植前用了1年時間才製備完成，耗費達1億日元。研究團隊從8月份著手準備，首先利用京都大學iPS細胞研究所現有的iPS細胞庫儲備資源，培養製作了約240萬個能夠正常分泌腦內重要神經遞質多巴胺的神經前驅細胞(圖2)。

圖2 iPS細胞治療帕金森氏症試驗示意 (圖：《產經新聞》)

10月份，由腦神經外科菊池隆幸醫師等實施了第一例細胞移植手術。出於安全性考慮，此次手術只進行了單側移植，首先在患者左前側頭蓋骨上銼開一個孔徑約1.2厘米的洞，然後用特製注射器將240萬個神經前驅細胞移植到患者腦內。經觀察半年，如果沒有出現嚴重的不良反應的話，再對右側大腦實施相同的移植手術。本次臨床試驗，計劃2020年前對京都大學病院招募入組的病程持續5年以上共7名五六十歲的帕金森氏症患者完成神經細胞移植手術。剩餘的6名患者將同時對大腦左右兩側進行移植手術。

據本次試驗主要負責人腦神經內科長高橋良輔介紹，整個手術持續了3個小時，術後患者並未出現發燒、失眠、腦出血等併發症狀，目前也未觀察到有其他嚴重副作用。考慮到此次採用的異體iPS細胞來源，為防止排斥反應，會服用免疫抑製劑1年。手術後兩年內，通過正電子發射計算機斷層掃描 (Positron Emission Tomography, PET) 等技術手段持續跟進觀察確認患者移植後腦部狀態。一旦出現腫塊，會馬上進行放射治療或手術摘除。2022年底前觀察期結束，待安全性和有效性完全確認以後，日本住友製藥負責該療法的商業化推廣，並爭取在2023年之前將該療法納入到厚生勞動省的醫療保險範疇。

在申請臨床試驗之前，高橋淳教授等已經通過帕金森氏症靈長類動物模型對iPS細胞移植可能存在的癌變等潛在風險進行了仔細慎重的觀察排除，確認了其安全性和療效(圖3)。研究成果已發表在2017年8月份的《Nature》雜誌上。

圖3 iPS細胞治療帕金森氏症模式動物 (圖：《讀賣新聞》)

iPS細胞被用於再生醫療的相關研究，近年來有了長足的發展。自2014年理化學研究所啟動對滲出性(新生血管性)年齡相關性黃斑變性眼病臨床試驗以來，心臟病、血液病、脊髓損傷等都陸續被納入iPS細胞治療的射程(圖4)。

圖4 iPS細胞相關臨床試驗一覽 (圖：《產經新聞》)

日本目前全國約有帕金森症患者16萬人左右。患者神經細胞減少造成分泌的神經遞質多巴胺不足，出現手腳震顫、肌肉強直、運動遲緩、步態不穩等癥狀(圖5)，生活難以自理。現在帕金森氏症主要是通過補充多巴胺藥物或者手術腦內包埋電極來緩解，但都尚不能根治。日本帕金森氏症病友會常務理事平峰壽夫代表病友們表達了對本次臨床試驗成功的期待。

圖5 帕金森氏症主要癥狀 (圖：kenkowalker)

除了再生治療，自治醫科大學附屬醫院的村松慎一教授，還正在積極研究直接將攜帶多巴胺表達調控基因的病毒載體注射到患者體內的「基因療法」。慶應大學的研究團隊則把利用患者iPS細胞製成的神經細胞作為藥物篩選平台，致力於抑制神經細胞退化的新葯研發。順天堂大學的腦神經內科服部信孝教授則正在嘗試採用調節腸內環境的方式來緩解和改善患者癥狀。

海外已有將流產胎兒的神經細胞移植給患者並使癥狀得到緩解的報道，但若作為常規移植會涉及大量細胞需求，不論從倫理上還是成本上都難以進行推廣。一旦此次利用可提前儲備並能體外大規模增殖培養的iPS細胞臨床試驗成功，無疑是再生醫學的又一巨大進步，更是給帕金森氏症患者和家庭帶來的彌足珍貴的福音。

供稿 宋傑 東京大學博士
編輯修改 JST 客觀日本編輯部

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