《自然》：阿爾茲海默傳染假說新證據！放置30年的澱粉樣蛋白竟也能引起小鼠腦血管澱粉樣病變丨科學大發現

要說那種疾病最可怕，奇點糕覺得還是阿爾茲海默病（AD）。它會慢慢吞噬你的認知，不認得周圍的人，不記得過去的事。

如果，這種可怕的病在某些情況下還能傳染呢？

近日，倫敦大學的Silvia Purro和John Collinge等的研究再次證明了阿爾茲海默病可能具有傳染性，30多年前的β澱粉樣蛋白，時至今日依然能在模型小鼠的腦中，誘導出β澱粉樣蛋白的沉積。相關文章發表在Nature上[1]。

一位患有AD的畫家的3幅自畫像

網路上曾經有種戲謔的說法，說成功男人的標準是3個180，其中就有身高180cm這一條。長高些似乎是不少人天生的期望。在1958年，就有人開始使用生長激素，來幫助一些身材矮小的兒童長高[2]。

然而當時的生長激素，只能從人類屍體的腦垂體中提取，被稱為屍源性人生長激素（c-hGH）。到了1985年，英國和美國報道了4例曾注射過c-hGH的患者，患上了十分罕見的克雅病[2]。後來，全球範圍內有超過200人死於c-hGH引起的克雅病。

克雅病是一種傳染性的神經退行性疾病，由一種可以自我複製的蛋白質——朊病毒引起，最初發現於巴布亞紐幾內亞的食人部落中[3]。朊病毒是一種錯誤摺疊的PrP蛋白，除了自身犯錯，它還會把體內正常的PrP蛋白帶上歪路，也發生同樣的錯誤摺疊，最終在腦內堆積，形成海綿樣空洞。

Creutzfeldt（左）和Jakob（右）

2015年，Collinge的課題組解剖了8名36~52歲的克雅病患者的屍體[4]，他們都曾在童年接受過屍源性人生長激素的治療。Collinge意外的發現，其中4人的大腦中，除了克雅病相關的病變，還有大量的β澱粉樣蛋白（Aβ）沉積。這4人中，3人的皮層和腦膜里也有廣泛的腦血管Aβ病變（CAA），剩下1人也有局部的CAA。

在另外的4人中，也有2人有局灶性的Aβ沉積，還有1人的PrP斑塊中有Aβ，只有1人的大腦中沒發現Aβ。

β澱粉樣蛋白的沉積是阿爾茲海默病的一個標誌。雖說這些病人並不完全符合阿爾茲海默病的神經病理學診斷標準，但如果不是他們在相對年輕的時候就死於克雅病，他們可能已經滿足這一標準了。

要知道，36~52歲的年齡，對於阿爾茲海默病來說還相當年輕。在這個年齡段沒有克雅病的人的大腦中，出現大量β澱粉樣蛋白沉積的概率不到4%[5]。莫非除了朊病毒，β澱粉樣蛋白也能通過屍源性人生長激素的注射傳播？

Aβ沉積和PrP斑塊

Purro在小鼠模型中進行了驗證。

研究人員先向表達人澱粉樣前體蛋白的小鼠腦內注射了阿爾茲海默病患者的大腦勻漿，120天後，小鼠腦膜血管和腦實質里果然出現了大量的β澱粉樣蛋白沉積。

作為對比，注射正常人腦勻漿或PBS的對照組小鼠，以及注射了AD患者腦勻漿的野生型小鼠，都沒有出現Aβ沉積。這也證明外源的Aβ不是自己沉積造成的腦澱粉樣變，而是跟朊病毒一樣，作為「種子」，引起了腦內澱粉樣前體蛋白向致病的β澱粉樣蛋白的轉變。

在英國公共衛生部門，研究人員幸運的找到了幾瓶當年留下來的屍源性人生長激素，其中就有此前他們解剖的8名克雅病患者所用的批次。

向小鼠腦中注射c-hGH後240天，小鼠的腦膜血管和腦實質里也出現了大量的β澱粉樣蛋白沉積，而注射重組人生長激素的小鼠沒有出現這樣的病變。c-hGH中混有的Aβ確實能像朊病毒一樣傳播。

有趣的是，這些c-hGH中還檢出了另一種跟阿爾茲海默病關係密切的蛋白——tau蛋白，但在研究人員之前解剖的8名患者的大腦中，沒有檢測到tau蛋白的沉積。下一步研究的重點，或許就是確認下tau蛋白是不是也有可能通過類似途徑傳播。

接種了r-hGH（上）和c-hGH（下）的小鼠的腦切片，

從左至右分別顯示整體剖面、CAA、小腦，棕色為β澱粉樣蛋白

研究中所用的c-hGH，自20世紀80年代中期送到英國公共衛生部門後，就一直是常溫保存，30多年後依然具有致病能力，這也再一次證明了β澱粉樣蛋白的穩定性。而此前也有試驗發現，95℃10分鐘[6]，或者甲醛處理[7]，都不會讓β澱粉樣蛋白失活。

對於這樣的結果，我們也不用過多的擔心。畢竟，像試驗中那樣大腦直接接觸感染源的機會，在日常生活中幾乎不存在。此前也有試驗證明[6]，口服或者外周接觸（包括角膜接觸、外周的傷口等）並不會傳播Aβ。

目前，還沒有證據表明阿爾茨海默病在正常條件下具有傳染性，也沒有流行病學研究的支持性證據表明它具有傳染性，但對於腦血管澱粉樣病變和阿爾茲海默病在腦外科手術中的醫源性傳播的風險，或許需要進一步的評估。畢竟在接受硬腦膜移植的病人中，已經發現過β澱粉樣蛋白的傳播案例[8]。

在2015年的研究發表後，Collinge 就曾經申請過一項開發外科器械的凈化技術的課題，但沒有獲得通過：「我們提出了一個重要的公共衛生問題，令人沮喪的是，這個問題還沒有得到解決。」

希望這項研究發表後，Collinge能如願。

編輯神叨叨

想不到AD也可能有傳染性，更多想不到的科學發現盡在瞬息

參考文獻：

1. PURRO S A, FARROW M A, LINEHAN J, et al. Transmission of amyloid-β protein pathology from cadaveric pituitary growth hormone[J]. Nature, 2018.

2. Swerdlow A J, Higgins C D, Adlard P, et al. Creutzfeldt-Jakob disease in United Kingdom patients treated with human pituitary growth hormone[J]. Neurology, 2003, 61(6): 783-791.

3. Sikorska B, Liberski P P. Human prion diseases: from Kuru to variant Creutzfeldt-Jakob disease[M]//Protein Aggregation and Fibrillogenesis in Cerebral and Systemic Amyloid Disease. Springer, Dordrecht, 2012: 457-496.

4. Jaunmuktane Z, Mead S, Ellis M, et al. Evidence for human transmission of amyloid-[bgr] pathology and cerebral amyloid angiopathy[J]. Nature, 2015, 525(7568): 247-250.

5. Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories[J]. Neurobiology of aging, 1997, 18(4): 351-357.

6. Eisele Y S, Bolmont T, Heikenwalder M, et al. Induction of cerebral β-amyloidosis: intracerebral versus systemic Aβ inoculation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(31): 12926-12931.

7. Fritschi S K, Cintron A, Ye L, et al. Aβ seeds resist inactivation by formaldehyde[J]. Acta neuropathologica, 2014, 128(4): 477-484.

8. Kovacs G G, Lutz M I, Ricken G, et al. Dura mater is a potential source of Aβ seeds[J]. Acta neuropathologica, 2016, 131(6): 911-923.

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本文作者 | 孔劭凡

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