研究人員發現了自閉症和精神分裂症的分子機制

自2003年突破性的人類基因組計劃(Human Genome Project)完成以來，研究人員已經發現DNA中數百個被稱為基因變體的地方發生了變化，這些變異與自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder)和精神分裂症等精神疾病有關。現在，一項重大研究的新發現將DNA中的許多變化與其在大腦中的分子效應聯繫起來，揭示了疾病的新機制。

在發表在《科學》雜誌上的新論文中，加州大學洛杉磯分校的研究人員和來自世界各地十幾個研究機構的合作者提供了有史以來最大的大腦分子運作數據集。這些發現為開發新一代的精神疾病治療方法提供了一個路線圖。

「這項研究為理解精神疾病的機制提供了幾個必要的缺失環節，」兩篇新論文的資深作者丹尼爾·格斯溫德博士(Dr. Daniel Geschwind)和加州大學洛杉磯分校大衛·格芬醫學院(David Geffen School of Medicine)的戈登和弗吉尼亞·麥克唐納(Gordon and Virginia MacDonald)傑出人類遺傳學教授說。

其他合作撰寫新論文的機構包括加州大學聖地亞哥分校(University of California, San Diego);伊坎醫學院在西奈山，耶魯大學，北卡羅來納大學，教堂山;芝加哥大學、杜克大學、約翰霍普金斯醫學院、紐約州立大學北部醫科大學和中國中南大學。

在過去的十年里，科學家們對患有精神疾病的人進行了基因研究，並將結果與健康的人進行比較，以發現那些患有疾病的人的基因序列不同。然而，他們的發現往往帶來更多的問題而不是答案。科學家們不僅發現了與這些疾病有關的基因，而且還發現了基因之間發現的數百個DNA區域，這些區域被稱為調節DNA，它們似乎也有關聯。

科學家們知道，這些DNA片段能夠以多種方式控制基因何時、何地以及如何開啟和關閉。然而，要弄清楚哪些「調控區域」影響哪些基因——從而影響基因編碼的RNA和蛋白質——並非易事。

2015年，包括加州大學洛杉磯分校(UCLA)在內的15家機構的研究人員組成了心理編碼聯盟(PsychENCODE Consortium)，對大腦的調控DNA進行了更詳細的研究。早期的一個名為ENCODE的項目已經揭示了調控DNA的作用部分，但很明顯，這些部分在大腦中可能與其他器官不同。心理編碼不僅分析了與精神疾病有關的遺傳變異，還分析了來自健康個體和精神疾病患者的2188個腦庫樣本中的RNA和蛋白質模式。

在一篇新論文中，Geschwind和他的合作者描述了這些新數據，這些數據有助於解釋成千上萬的調控DNA片段在影響大腦RNA和蛋白質方面的作用。這些數據還揭示了哪些基因最常同時表達，這意味著新的生物學過程和途徑。這些數據——本質上是人腦內部分子運作的一個詳細模型——現在已經被公開，作為其他研究人員挖掘疾病機制和潛在藥物靶點的起點。

Geschwind說:「這種資源非常豐富，你可以從選擇一種有趣的疾病相關的基因變體開始，然後深入研究它，發現它是如何影響大腦中的分子網路的。」「擁有這一範圍的可靠數據，為無數新的研究提供了基礎。」

Geschwind在第二篇論文,第一作者Michael Gandal博士,助理教授格芬醫學院的精神病學和生物行為科學,和其他合作者,使用新的數據看起來特別RNA分子如何dysregulated-either出席高水平,低水平,或改變構象,在孤獨症譜系障礙,精神分裂症和雙相情感障礙。

研究人員使用了近1700個腦庫樣本，揭示了數千個RNA分子，這些RNA分子要麼以不同的方式拼接——帶有不同的遺傳物質片段——要麼在患有某種精神疾病的人的大腦中處於較高或較低的水平。

甘道夫說:「你不能在顯微鏡下觀察大腦，就能看到這些疾病之間的本質區別。」「但我們現在已經證明，如果你仔細觀察基因表達的模式，你會看到明顯失調的通路。」

在這些令人驚訝的數據中，與神經炎症和大腦免疫細胞有關的RNA水平的改變，在精神分裂症、自閉症譜系障礙和雙相情感障礙患者中顯示出了非常不同的軌跡。

此外，這項研究還表明，在分析新的RNA數據時，觀察大腦中單個細胞類型的重要性——在某些情況下，交替剪接的RNA與疾病有關，但只有在某些細胞類型中發現了RNA，而不是在其他細胞類型中發現了RNA。

最後，根據RNA結果，疾病中涉及到新的基因;其中5例與自閉症譜系障礙有關，11例與雙相障礙有關，56例與精神分裂症有關。

研究人員說，這些數據再次成為未來研究的重要出發點。

甘道夫說:「這只是冰山一角。」「在揭示新的遺傳機制方面，彙集2000個大腦的能力是革命性的，但它也表明，我們還不知道多少。」

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