北京：《醫療機構合作開展幹細胞臨床研究幹細胞製劑院內質量管理指南》

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各有關醫療機構：

為貫徹落實《幹細胞臨床研究管理辦法(試行)》《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》相關要求，強化幹細胞臨床研究管理，我委組織制定了《醫療機構合作開展幹細胞臨床研究幹細胞製劑院內質量管理指南》，現印發給你們。各機構在開展幹細胞臨床研究備案項目時，要將其作為幹細胞製劑製備質量管理的重要指南，認真貫徹落實，促進幹細胞臨床研究規範有序開展。

北京市衛生健康委員會

2018年11月22日

醫療機構合作開展幹細胞臨床研究幹細胞製劑院內質量管理指南

幹細胞是一種活細胞製劑，其製備需要完善的管理體系。目前，醫療機構主要採用兩種模式開展幹細胞臨床研究，一是由醫療機構自行製備幹細胞製劑;二是與製備機構合作，由合作機構提供幹細胞製劑。按照《幹細胞臨床研究管理辦法(試行)》(國衛科教發〔2015〕48號)規定，開展幹細胞臨床研究的醫療機構是幹細胞製劑和臨床研究質量管理的責任主體。醫療機構應建立或指定幹細胞臨床研究質量保證部門，建立健全相關質量管理制度，加強質量管理人員的專業培訓，切實落實主體責任。由合作機構提供幹細胞製劑開展臨床研究的，醫療機構亦需對幹細胞製劑製備進行質量管理和風險評估。

本指南適用於醫療機構按照《幹細胞臨床研究管理辦法(試行)》，與製備機構合作，並由其提供幹細胞製劑進行臨床研究時，醫療機構對幹細胞製劑的質量管理。

一、幹細胞製劑製備機構的評估

醫療機構開展幹細胞臨床研究所用的幹細胞製劑應符合《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》的要求，其製備應符合《藥品生產質量管理規範》(GMP)的基本原則和相關要求。在開展合作研究前，醫療機構應全面考察製備機構的質量管理體系，並在合作中對其幹細胞製劑製備質量管理體系運行情況進行持續評估。

(一)評估方法

合作前醫療機構應對幹細胞製劑製備質量管理體系進行全面評估，可以聘請有經驗的專家或委託第三方進行，醫療機構的質量受權人應作為成員參加評估。

合作過程中醫療機構仍應對製備機構的幹細胞製劑製備質量管理體系運行情況進行持續評估。持續評估可以與製備機構的內審相結合，由醫療機構和製備機構的質量管理部門共同制定內審計劃，內審的內容可以是質量管理體系的全面評估，也可以針對幹細胞製劑製備過程中的重點環節進行單項或多項內審。醫療機構應督促製備機構有效整改評估中發現的問題，並確認整改效果，以保證幹細胞製劑的質量穩定。

(二)評估標準

醫療機構對製備機構的評估應當依據《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》和現行GMP中有關無菌製劑的要求進行。目前，相關行業協會制定的幹細胞製劑製備規範和檢查手冊，結合了GMP的要求和幹細胞的特性，也可作為評估參照標準。不符合要求的製備機構或持續評估仍不符合要求的製備機構不能作為合作機構。

(三)保密

對製備機構的評估，醫療機構或評估方負有保密責任。開展評估時應理解製備機構的技術保密訴求，在不影響評估質量前提下，製備機構可以對核心技術資料採取必要的技術保密措施，如涉及技術或商業機密，可簽訂保密協議。

二、幹細胞製劑的院內質量管理

醫療機構幹細胞臨床研究質量保證部門應根據幹細胞製劑到達醫療機構時的狀態、是否需要操作以及操作的複雜程度等，採取相應的院內質量控制措施，包括制定操作規程及標準，明確幹細胞製劑的接收、操作、暫存、檢驗、放行及其留樣均應有記錄，保證幹細胞製劑的質量可控和可追溯。

(一)細胞運輸和暫存的穩定性研究

醫療機構與製備機構開展合作研究時，製備機構應完成相關幹細胞製劑運輸的穩定性研究。如果幹細胞製劑到達醫療機構後不能立即使用，製備機構還應開展院內暫存條件和暫存時間驗證，確保幹細胞製劑使用前的質量穩定。

(二)院內幹細胞製劑的操作

應盡量減少在醫療機構對幹細胞製劑進行再培養等影響幹細胞安全性及性能的開放性和複雜性操作。如果幹細胞製劑到達醫療機構後，還需進行濃縮、復甦和培養等，醫療機構應配備與操作相應潔凈度要求的場所和設施設備，建立相應的質量管理制度。

(三)幹細胞製劑的接收

醫療機構應建立幹細胞製劑使用申請制度，建立相應的規程，在使用幹細胞製劑前應向製備機構提出細胞發運申請，填寫申請單。申請單的內容應至少包括醫療機構名稱、受者相關標識信息、輸注劑量和使用時間等。製備機構收到發運申請單後安排幹細胞製劑的發運，並在發運前通知醫療機構。

醫療機構應與製備機構共同制定幹細胞製劑接收操作規程，指定幹細胞製劑接收部門和人員，建立接收記錄。幹細胞製劑的接收應包括幹細胞製劑及其隨附文件，隨附文件至少應包括與製劑標籤一致的發運單、由製備機構質量管理負責人或質量受權人簽署的幹細胞製劑放行檢驗報告以及質量受權人簽署的放行通知單。接收時應核對發運申請和製劑信息並填寫接收記錄，並記錄運輸容器的外觀和溫度，幹細胞製劑的外觀、標籤以及隨附文件。

(四)幹細胞製劑使用前的檢驗

醫療機構應建立幹細胞製劑使用前檢驗制度，在製備機構完成放行檢驗的基礎上，對經過運輸的幹細胞製劑進行確證檢驗。確證檢驗項目可根據具體情況制定，至少包括細胞計數和細胞存活率檢測。應避免直接從製劑包裝抽取製劑進行檢測，防止二次污染。製備機構可以採用子母包裝或隨附樣品小包裝等方法進行確證檢驗。如採用隨附樣品小包裝的方法，製備機構應建立幹細胞製劑樣品包裝操作規程，保證隨附樣品與製劑一致。

如果醫療機構內有再培養幹細胞製劑等可能影響製劑質量或重新引入風險因素的操作，醫療機構應建立放行檢驗制度及操作規程，並對經上述操作後的製劑進行幹細胞製劑放行檢驗。如遇自體幹細胞製劑因劑量太少無法進行留樣檢驗的，醫療機構亦可採用定期檢查方式代替幹細胞製劑使用前的檢驗。

(五)放行管理

合作開展幹細胞臨床研究的，必要時可考慮實行幹細胞製劑「雙階段」放行管理制度，即「出製備機構」和「幹細胞使用前」的放行，分別由製備機構和醫療機構的質量受權人負責。製備機構質量受權人負責審核幹細胞製劑製備過程的記錄和質量檢驗報告，簽署放行通知單;醫療機構質量受權人負責審核幹細胞製劑接收記錄、製備機構幹細胞製劑放行檢驗報告、製備機構放行通知單以及醫療機構使用前檢驗報告，簽署放行使用通知單。

(六)追溯

醫療機構應與製備機構密切合作，保證幹細胞從採集、製備、貯存、運輸、臨床研究及其隨訪的全過程可追溯。幹細胞製劑使用前應進行留樣。如果醫療機構內有細胞復甦和再培養等可影響幹細胞製劑質量或引入新風險的操作，應在上述操作完成後由醫療機構留樣;除此之外，由製備機構在幹細胞製劑製備完成時留樣。留樣時間應充分考慮製備機構和醫療機構各自留樣目的和管理的互補性，以滿足幹細胞製劑質量和臨床研究追溯需要。

醫療機構應建立幹細胞臨床研究的檔案，將幹細胞製劑的接收、操作、暫存、檢驗、放行及留樣記錄，幹細胞臨床研究記錄及受者病歷一併歸檔。建立幹細胞臨床研究檔案管理制度及相關規程，統籌管理幹細胞製劑製備記錄應做到準確、清晰並電子備份，保存至臨床研究結束後30年。

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