【日本iPS細胞研究報告(十七)】京都大學篇：用iPS細胞篩選新葯(上)

傳統新葯研發過程中，在最終進入可能對人體造成危害的人體臨床試驗之前，一般要通過疾病動物模型來初步驗證其安全性和有效性(圖1).但由於模型動物和人體固有的遺傳和生理特性不同，有時驗證的結果未必完全一致；由於動物自有的生命周期，造成模型構建和後期驗證過程較為費時；由於很多疾病目前無法成功在動物身上重現，新葯的研發也因此制約受限。

圖1 新葯研發一般流程 (圖：《Nature Reviews》)

iPS細胞(人工誘導多功能幹細胞)從被發現伊始，即具備了被應用於新葯篩選或者拓寬現有藥物新適應症的先天優勢。目前方興未艾的iPS新葯篩選，就是通過誘導人源iPS細胞大量分化製備模式靶細胞，體外重建人類疾病模型來驗證各候選藥物有效性和安全性的(圖2)。細胞製備和培養時間遠快於動物培育時間，且遺傳背景和人體完全一致，從而大大提高了新葯研發的效率；同時可以採用患者自體iPS細胞來實現個人醫療和精準醫療的有效性確認。

圖2 人源iPSC用於新葯研發 (圖： Arch. Pharm. Res.)

2017年1月，慶應義塾大學醫學部生理學教授岡野榮之的研究團隊即利用Pendred綜合症（Pendred syndrome，PDS, 耳聾-甲狀腺腫綜合症）患者的iPS細胞成功在體外誘導分化出內耳細胞。藉助該模式細胞，從市場上現有的藥物中篩選出了具有藥效的候選藥物。2018年4月24日，慶應大學正式宣布該校醫學部耳鼻喉教研室小川郁教授等將開展雷帕黴素治療 Pendred 綜合症的研究者發起的臨床試驗。

讓我們通過下面的兩篇報告，縱覽一下iPS細胞在藥物篩選領域應用的最新進展：

一，京都大學：進行性骨化性纖維發育不良(FOP)

2018年11月2日《Stem Cell Reports》發表了京都大學日野恭介研究員（同時任職於日本住友製藥株式會社）、趙成珠研究員等的研究成果。該研究團隊利用iPS細胞構建的進行性骨化性纖維發育不良疾病模型，成功高通量篩選出兩個候選藥物。

進行性骨化性纖維發育不良 (Fibrodysplasia Ossificans Progressiva，FOP)，又稱先天性骨化性纖維發育不良綜合征、進行性骨化性纖維增殖症、先天性骨化性肌炎、進行性骨化性肌炎(Myositis Ossificans Progressiva，MOP)、進行性肌肉骨化症等，是一種極為罕見的顯性遺傳病，多源自突變，以先天性拇指畸形和進行性橫紋肌骨化為特徵。全球發生率約為200萬分之一，日本國內約有80人，目前沒有根治方法。

京都大學和日本住友製藥的研究團隊利用FOD患者由來的iPS細胞，建立了分化出間充質基質細胞 (induced mesenchymal stromal cells, iMSC) 及軟骨的方法。並結合小鼠的畸胎瘤構建出此次高通量藥物篩選平台(圖3)。從現有的近5000個化合物庫中，最終篩選出兩個極具希望的候選藥物。該兩個候選藥物分別曾作為癌症和阿爾茨海默氏症的候選藥物，和雷帕黴素一樣都可以抑制骨的形成，但是採用了不同的作用機制，所以本研究也有助於探明該病的發病機理。

圖3 進行性骨化性纖維發育不良藥物篩選 (圖：京都大學官網)

下篇待續。

供稿 宋傑（東京大學博士）
編輯修改 JST客觀日本編輯部

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！