多發性骨髓瘤的分子譜分析：文獻綜述及其治療策略效果的早期指征

丁香葉

概要

多發性骨髓瘤（MM）是第二常見的血液系統惡性腫瘤，其特徵在於漿細胞的克隆性擴增。儘管由於利用新型分子靶標（免疫調節藥物，蛋白酶體抑製劑和單克隆抗體）的治療方法的進步，患者在過去十年中的存活率顯著提高，但複發和難治性疾病的治療仍然具有挑戰性。最近的研究證實了複雜，動態和異質的基因組改變，而沒有統一MM患者的基因突變。在目前的綜述中，我們調查了最近的治療策略，以及關於MM的分子譜分析數據，重點是複發和難治性病例。將詳細討論對新發現及其潛在治療意義的批判性評估，以及作者自己的經驗/觀點。

1.簡介

多發性骨髓瘤（MM）是第二常見的血液系統惡性腫瘤（佔總數的10％），屬於漿細胞惡液質[1,2,3,4]。它包括各種實體，從未知意義的惰性單克隆丙種球蛋白病（MGUS）和陰燃MM到有癥狀的MM或高度侵襲性漿細胞白血病[5,6]。 MM的特徵在於骨髓中的漿細胞的克隆增殖，有時是髓外組織，通常伴隨過量產生單克隆副蛋白（完整的免疫球蛋白和/或遊離輕鏈）。

在過去的二十年中，通過用蛋白酶體抑製劑（PI），免疫調節藥物（IMiDs），單克隆抗體和組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑製劑誘導新的治療方式，MM患者的治療和結果得到了顯著改善[ 7,8,9]。

新治療原則的引入增強了自1980年代以來在MM治療中引入的自體幹細胞移植的效果[10]，將自體幹細胞移植（ASCT）與硼替佐米 - 來那度胺 - 地塞米松（VRd）等高效現代誘導治療相結合）[11]。

使用結合PI和IMiD的誘導治療，患者現在可以經常進入ASCT已經深度反應，導致在高劑量治療和ASCT鞏固後高比例的患者中MRD（微小殘留疾病）陰性狀態的高比率。在幾項試驗和最近的薈萃分析[12]中已經證明了將ASCT添加到三聯體誘導中的凈效益。另一方面，這種多維方法明顯優於單獨ASCT方法的舊數據。

此外，MM是一種臨床和遺傳異質性疾病，治療仍然具有挑戰性，特別是在複發/難治性MM中[13,14,15]。然而，MM的特點是存在兩種類型的亞克隆進化，包括線性進化（在克隆中隨時間推移獲得新突變），以及主要是分支進化模式，其中亞克隆與獲得額外突變分開[16] ]。 MM中的亞克隆概念是檢測生物標誌物和優化治療的一個至關重要的問題[13,14,16]。

鑒於上述問題，我們調查了最近關於MM患者分子特徵和治療方式的文獻，特彆強調了難治/複發形式MM（RRMM）的設置。

2. 多發性骨髓瘤的基因組譜

多發性骨髓瘤（MM）具有各種染色體和遺傳改變。根據其倍性，MM可分為兩組：超二倍體和非超二倍體[16,17]。超二倍體MM的特徵在於影響染色體3,5,7,9,11,15,19和/或21 [17,18]的三體性，而非超二倍體癌具有IgH易位，其中包括t（4; 14） ），t（6; 14），t（11; 14），t（14; 16）和t（14; 20）。值得注意的是，t（4; 14），t（14; 16）和t（14; 20）以及del（17p）變化被認為是風險最高的變化（預後不良），而t（6; 14）並且t（11; 14）帶有標準風險[16,19,20]。似乎這些基因組改變也可以預測對某些治療方式的反應。因此，對t（4; 14）呈陽性的MM病例可能表現出對免疫調節藥物，蛋白酶體抑製劑和幾種靶向藥物的敏感性增加[21]。 MM患者已經描述了許多其他染色體畸變[22,23]，並已被納入廣泛使用的風險預測模型。負預後意義尤其歸因於t（14; 20），t（14; 16）和1q增益。

在亞染色體水平上，Lin等人。 （2018）使用Illumina TruSight RNA Pan-Cancer Panel（總共1385個基因）最近在21例MM患者中描述了10種新型融合（例如，HGF / CACNA2D1和SMC3 / MXI1）[22]。

通過使用高通量技術，如基因表達譜分析技術，MM的分子分類已被提出[16]。第一個由Bergsagel及其同事[24]提出，包括8個不同的亞組，主要基於CCND1（細胞周期蛋白D1）基因表達狀態和14q32易位。 Cyclin D1調節異常是MM發病機制中的關鍵分子事件之一[25]。其他分子分類揭示了新的分子靶標和生物標誌物;然而，這些分類並沒有導致MM的統一分子分類，並且沒有顯著影響疾病的管理。另一方面，基因表達研究已被優化以開發高度預後的分子測試（例如，GEP70測定）[26]。

MM的突變特徵最近也在幾項研究中進行了探索，揭示了與其亞克隆進化相關的遺傳改變和多樣性的複雜性（在Weaver和Tariman的系統評價中總結）[27]。 MM的突變特徵的特徵在於亞克隆內的不同突變（例如，50％的BRAF突變）和相同信號傳導途徑內的多個突變（例如，MAPK途徑中的KRAS，NRAS和BRAF突變）[14,16， 28。與其他一些血液系統惡性腫瘤[例如多毛細胞白血病（BRAF）和瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症（MYD88）]相反，MMs沒有任何特定或統一的突變[16]。據報道，MM中最常見的基因改變是KRAS（20％），NRAS（20％），核因子-κB（17％），TP53，BRAF，FAM46C，DIS3，ATM和CCND1基因（約分別為10％）[14,16,27,28]。所有其他突變均存在於

3. 多發性骨髓瘤的治療策略

儘管在過去的2-3年中，新診斷的MM的治療和治療策略有所改善，但MM仍然是大多數患者無法治癒的疾病。因此，仍然存在開發更有效治療的未滿足需求。在20世紀80年代早期開始自體幹細胞移植（ASCT）後，多年來沒有實現MM治療的顯著進展。近二十年後，隨著臨床首次引入IMiD（沙利度胺）[33]以及蛋白酶體作為一種新的潛在治療靶點及其有效靶向治療的發現，MM治療的新時代已經開始[34]。第一種蛋白酶體抑製劑硼替佐米的批準是在21世紀初在美國和歐洲獲得的。第二代IMiD包括來那度胺，旨在治療新診斷和複發的MM患者。在過去10年中，經過多個新葯的批准，觀察到了治療策略的變化。因此，蛋白酶體抑製劑與免疫調節劑的組合已成為前期和進一步治療系列的治療骨幹，通常在三聯體或四聯體方案中補充類固醇，抗體，細胞抑製藥物和自體移植[5,35]。

在這裡，我們總結了新診斷和複發的骨髓瘤中最常用和最有效的治療策略。

3.1.蛋白酶體抑製劑

蛋白酶體是一種巨大的多蛋白酶複合物，在生理上負責大多數細胞內蛋白質的降解。因此，蛋白酶體在維持蛋白質穩態和調節幾種生物過程中起著重要作用，例如信號轉導，細胞存活，DNA修復，細胞凋亡和抗原呈遞[36]。在過去的30年中，蛋白酶體已被廣泛探索作為癌症治療的靶標，導致蛋白酶體抑製劑在MM治療中的存活成功。現在，三種蛋白酶體抑製劑廣泛用於臨床常規：硼替佐米，卡非佐米和伊沙唑嗪。

3.1.1.硼替佐米

在新千年開始之後，在臨床前模型中顯示出有希望的結果後，I期試驗研究了硼替佐米在癌症患者中的安全性和耐受性[37]。硼替佐米顯示出良好耐受的安全性，但表現出一些不良事件，如疲勞，發熱，血小板減少和周圍神經病變。 SUMMIT II期試驗在嚴重預治療的MM患者中的反應率（35％）和反應持續時間（中位數12個月）方面取得了令人矚目的療效[38]。 APEX III期試驗研究了一線治療患者的硼替佐米與地塞米松的關係。硼替佐米優於可的松治療，顯示出更高的反應率（43％對9％）和更長的總生存期（29.8對23.7個月）[39]。這導致了2005年美國硼替佐米在MM患者二線治療中的批准。三年後，硼替佐米接受了新診斷的MM患者與美法侖和潑尼松聯合的批准。在III期試驗VISTA中，將682名MM患者隨機分為美法侖和潑尼松，有或沒有硼替佐米。與對照組相比，三臂產生令人印象深刻的數據，顯示延長的進展時間（24.0對16.6個月，HR 0.48），更高的客觀反應率（71％對35％）和更長的中位持續時間回應（19.9對13.1個月）[40]。

如今，硼替佐米常用作一線藥物的主要藥物，與其他藥物聯合使用，如免疫調節劑（沙利度胺或來那度胺），細胞毒藥物（美法侖）和皮質類固醇（地塞米松或潑尼松）。

3.1.2.卡非佐米

Carfilzomib是第二代蛋白酶體抑製劑的代表。與硼替佐米相比，卡非佐米對蛋白酶體具有更高的選擇性，覆蓋更多的蛋白水解亞基，降低脫靶活性，導致較少的副作用（較低的周圍神經病變率）[41]。此外，觀察到對初始硼替佐米治療無反應的一部分患者仍可從卡非佐米治療中獲益。 III期ASPIRE試驗證實了這一數據，為含有卡非佐米的方案治療複發性MM的有效性提供了證據，包括先前接受硼替佐米治療的患者[42]。總共有792名患者被隨機分配到卡非佐米聯合來那度胺/地塞米松，或單獨使用來那度胺和地塞米松。與雙重治療相比，加用卡非佐米導致無進展生存期更長（26.3對17.6個月，HR 0.69），具有相似的毒性等級曲線（3級或更高：83.7％對80.7％）和更高生活質量。直到最近，才公布了總生存數據。卡非佐米組的有效性通過將總生存期延長約8個月來證實（48.3對40.4個月，HR 0.79）[43]。

ENDEAVOR是另一項在RRMM患者中比較卡非佐米與硼替佐米聯合地塞米松進行的頭對頭III期臨床試驗。在中期分析中，顯示了carfilzomib優於硼替佐米在延長總生存方面的優勢（47.6對40.0個月，HR 0.79）。此外，卡非佐米加地塞米松顯示出更好的安全性，特別是在外周神經毒性方面。然而，在carfilzomib組中檢測到更多的心血管事件[44]。

這兩項III期臨床試驗已獲得carfilzomib作為RRMM標準療法的批准，Carfilzomib可能在不久的將來成為一線治療的一部分。

3.1.3.伊克昔佐米

硼替佐米和卡非佐米分別通過靜脈內或皮下給葯，而口服可用的藥物在ixazomib發展前缺失。 2015年，ixazomib獲得FDA批准，成為第一種口服生物可利用的蛋白酶體抑製劑。 Ixazomib聯合來那度胺聯合地塞米松，在幾項I-III期臨床試驗中均顯示陽性結果[45]。在安慰劑對照的III期TOURMALINE-MM1試驗中，在RRMM患者中聯合地塞米松和來那度胺測試了伊沙唑嗪[46]。與對照組相比，實驗組觀察到無進展存活（主要終點）的顯著延長（20.6對14.7個月，HR 0.74）。兩組之間的不良事件和生活質量相當。

雖然陽性信號來自不同的臨床試驗，但缺乏與硼替佐米或卡非佐米的頭對頭比較。然而，臨床試驗正在進行中（clinicaltrials.gov，即NCT 03416374），並且有望顯示ixazomib是否可用於與硼替佐米或卡非佐米相似的治療策略。此外，口服生物利用度和長半生命預定Ixazomib維護和長期治療策略。

蛋白酶體抑製劑的巨大成功改變了治療策略並顯著影響了MM患者的生存。因此，目前，三種新一代蛋白酶體抑製劑（oprozomib，delanzomib，marizomib）處於臨床管道中，目的是提高臨床療效和結果。

3.2.免疫調節藥物（IMiDs）

免疫調節藥物（IMiDs）的引入，進一步提高了MM患者的長期生存率。 IMiD的抗骨髓瘤活性由細胞因子調節和免疫調節，抗血管生成，抗炎以及細胞毒性作用介導。 IMiDs與其直接蛋白質靶標cereblon結合，並調節關鍵轉錄因子的泛素化[47]。由於其較低的毒性和較高的抗骨髓瘤效力，第一種IMiD沙利度胺，來那度胺和泊馬度胺的兩種類似物被批准用於從一線到維持的MM治療設置[48,49,50]。來那度胺廣泛用於MM治療的所有階段，包括具有令人印象深刻的反應率的新診斷和複發/難治性患者。基於IMiD的治療方法的全部潛力可用於PI，類固醇和/或單克隆抗體的聯合治療[11]。

3.3.單克隆抗體（MoAbs）

此外，將第一種單克隆抗體引入多發性骨髓瘤治療開始了MM治療的新時代。 Daratumumab以CD38為高度持續表達的MM細胞表面蛋白，是FDA批准用於治療複發/難治性[51]和新診斷的MM患者的第一種抗體[52]。方案包括daratumumab單一療法，以及基於PI和IMiD的組合療法。

針對人類MM細胞表面糖蛋白受體CS1 / SLAMF7的Elotuzumab已被批准用於治療RRMM患者[53]與LenDEx聯合治療，而單葯治療僅顯示輕微活性[54]。多種其他elotuzumab，daratumumab或其他基於MoAb的組合正在研究中。由於基於抗體的療法的毒性相對較低，這可能包括未來的長期和維持治療策略[54,55]。

單克隆抗體顯示出不同的作用機制，誘導多發性骨髓瘤細胞死亡，包括使用免疫細胞或補體蛋白，或通過獨立作用於宿主的免疫系統。預期向MM治療領域添加單克隆抗體可以更有效地靶向治療骨髓瘤，從而改善結果並具有有利的副作用特徵。

3.4.組蛋白 - 脫乙醯酶（HDAC）抑製劑

各種表觀遺傳改變以及基因突變對癌症的發生和發展至關重要。通過乙醯化修飾組蛋白與DNA甲基化一起是改變基因表達的選擇，並且由兩種酶控制：組蛋白 - 脫乙醯酶（HDAC）和組蛋白 - 乙醯轉移酶。通過改變DNA修復基因和抗癌基因，HDAC的上調導致癌細胞的增殖和遷移[56,57]。因此，抑制HDAC是潛在的抗癌靶標。

在MM中測試的第一種HDAC抑製劑是伏立諾他，一種口服泛HDAC抑製劑。在來自臨床前和臨床階段I / II試驗與其他藥物組合（但不作為單一療法）的陽性信號後，啟動III期VANTAGE-088。在這項隨機研究中，伏立諾他用硼替佐米對硼替佐米和安慰劑進行了測試。儘管獲得的結果具有統計學意義，但試驗顯示無進展生存期僅略有延長（7.6個月對6.8個月，HR為0.77），導致缺乏臨床相關性[58]。

另一方面，另一種口服泛HDAC抑製劑panobinostat獲得批准用於治療複發的MM患者。在一項III期試驗中，與bortezomib和地塞米松聯合安慰劑相比，panobinostat在與vorinostat相似的環境中與硼替佐米和地塞米松聯合進行了測試。然而，與VANTAGE-088研究的結果相反，該臨床試驗（PANORAMA-1）顯示大約3個月的無進展生存期顯著延長（11.99個月對8.08個月，p

由於較高的不良事件發生率，特別是腹瀉和心律失常，panobinostat在臨床常規中的作用仍不清楚。對panobinostat的劑量和應用的修改以及組合使用的藥劑可以降低毒性，因為PANORAMA-1試驗的第二階段可以顯示[61]。目前正在進行II期PANORAMA-3試驗並分析三種不同劑量方案與皮下硼替佐米和口服地塞米松聯合的安全性和有效性（clinicaltrials.gov; NCT02654990）。該研究的結果預計在2019年。

Panobinostat也在不同的臨床I / II期試驗中與其他組合進行了測試。在多中心，開放標籤I / II期試驗（MUK-6）中，panobinostat聯合硼替佐米，沙利度胺和地塞米松產生了令人印象深刻的91％的客觀反應率，且耐受性良好[62]。另一方面，I / II期研究調查了panobinostat和carfilzomib聯合用藥的療效和安全性。客觀反應率為67％，無進展生存期為7.7個月[63]。

一些臨床前數據表明，特定的HDAC抑製劑可以更活躍，毒性更低，而不是使用泛HDAC抑製劑。特別是，靶向HDAC6在骨髓瘤細胞中顯示出吸引力[64]。 Ricolinostat（ACY-1215）顯示出令人鼓舞的功效，具有比panobinostat更好的毒性[65]。

HDAC抑製劑的使用是抵禦RRMM的另一個武器。然而，在治療患者時必須牢記panobinostat的毒性特徵。正在進行的試驗應建立正確劑量的panobinostat和選擇性HDAC6抑製劑ricolinostat的有效性。

4.實驗療法：多發性骨髓瘤中的免疫檢查點（PD-1 / PD-L1）抑製劑

檢查點受體在維持人體免疫耐受中起關鍵作用。這些包括抑制性分子（例如程序性死亡1（PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4））和T細胞上的刺激分子（例如CD28）和癌細胞上的PD-L1。

許多臨床前和臨床研究證實，PD-1及其配體PD-L1（以及PD-L2）的上調可能促進腫瘤生長，而通過抗PD-1 / PD-L1藥物抑制這種機制可能會增強抗腫瘤作用。免疫反應[66]。最顯著的治療效果已在非小細胞肺癌，惡性黑素瘤，晚期尿路上皮癌，轉移性腎細胞癌，Merkel細胞癌，經典霍奇金淋巴瘤，晚期胃/胃食管連接（GEJ）腺癌和其他MSI-H中顯示。 /錯配修復缺陷（dMMR）實體癌[67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78]。

已經在骨髓瘤細胞中描述了PD-L1表達[79]。此外，田村等人。表明骨髓微環境可能上調骨髓瘤細胞PD-L1的表達，促進T細胞下調和增強骨髓瘤細胞的侵襲性[80]。一些研究證實MM中的PD-L1表達與疾病的進展直接相關，並且與MM的複發/難治形式密切相關[9,80,81,82,83]。

評估MM患者使用免疫檢查點抑製劑的單葯治療方法的益處的臨床研究報告了抗PD-1 / PD-L1藥物的治療效果不令人滿意[7,84]。 Lesokhin等人最近的一項研究。結果顯示，在使用nivolumab（抗PD-1單克隆抗體）治療後，只有2/27（8％）RRMM患者有完全和/或部分反應[85]。相比之下，超過50％的瀰漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤患者對免疫檢查點抑製劑表現出完全和/或客觀的反應[85]。雖然調查IMID /抗PD1組合的兩項臨床試驗的中期結果報告了使用pembrolizumab-pomalidomide和地塞米松（KEYNOTE-183）以及pembrolizumab-lenalidomide和地塞米松（KEYNOTE）的無進展生存期（PFS）的陽性結果。 -185）在嚴重預治療的患者中，這些試驗[86,87]未能確認更好的反應率和PFS進一步隨訪。此外，IMiD檢查點抗體組合試驗最近才由FDA停止，因為死亡率過高（ASCO 2018會議上提供的數據）[88,89]。總之，基礎實驗和臨床研究清楚地表明單獨的免疫檢查點抑製劑不足以在MM患者中實現治療益處，並且與基於IMiD的組合中的嚴重死亡率相關。因此，骨髓瘤免疫腫瘤學研究的重點已轉向其他領域（例如，骨髓瘤特異性CAR-T細胞）[90]。

5.複發/難治性骨髓瘤的治療和分子譜的作用

已知在多個複發和治療系列中增加的MM的遺傳異質性[91]以及亞克隆優勢變化，有利於在臨床可行時RRMM中聯合治療的選擇。在決定如何對當前治療方案部分中描述的新舊藥物的整體排序和組合時應考慮的其他因素是患者和疾病特徵以及生物風險狀態。除其他因素外，這包括患者的年齡，表現和虛弱狀態，合併症和一方的個人偏好，以及對先前治療線的臨床反應的持續時間和深度，以及記憶和/或持續的副作用，以及另一方面是毒性。

對於某些靶向藥物（例如BRAF抑製劑）[92]，極少數情況下，所有這些都純粹基於臨床推理，而缺乏明確的預測標記以定製基本原理治療分配。考慮到骨髓瘤藥物可能存在的各種排列，這構成了主要的未滿足的醫療需求。此外，幾乎所有MM患者都將達到所有註冊治療難以接受的程度。

根據通常在腫瘤組織上進行的分子譜的治療效果目前在全世界不同的實體腫瘤中進行評估[93]。分子譜分析的範圍是使用不同的分析方法（例如新一代測序（NGS）和/或免疫組織化學（IHC））找到潛在的預測靶標，並最終通過靶向治療相應地治療患者。該方法被廣泛使用並且提供了以個性化方式治療患有複發和難治性癌症的患者的可能性。

6.分子譜在多發性骨髓瘤中的作用：基於多平台分子譜的作者初步經驗

在血液疾病中，分子譜分析處於發展的早期階段。雖然血液學家幾十年前開始在CML的模型疾病背景下使用靶向治療，但認識到顯性的驅動依賴性惡性腫瘤比規則需要花費一些時間來解決血液學家的頭腦更為例外，而實體腫瘤被認為是基因的複雜的疾病很早。

MM也已知沒有通用的驅動突變（參見關於MM的基因組譜的段落），儘管已經描述了多種常見的遺傳改變。此外，藥物抗性或敏感性的預測指標已公布但在前瞻性方式很少測試（例如，FLT3，NEK2，EZH2，GRP78，PSMB5，和CRBN）[31,94,95,96,97,98,99,100 ]。

通過對骨髓瘤樣本進行全面的分析，不僅可以經常識別MM中通常不考慮的骨髓瘤特異性改變，還可以識別基因改變或蛋白質表達改變。

在我們的試驗系列中（在ONCO-T-PROFILE項目中）[101]，我們使用多平台方法分析了來自22位晚期骨髓瘤患者（超出第三線設置）的骨髓樣本：免疫組織化學（IHC），原位熒光 雜交（FISH）和新一代測序（NGS）（592基因，NextSeq，Illumina，San Diego，CA，USA）。 如先前報道的[102,103,104]，所有測定均在CLIA / CAP / ISO15189認證的臨床實驗室（Caris Life Sciences，Phoenix，AZ，USA）中進行。 我們能夠識別出廣泛的突變。 與MM的複雜遺傳結構一致，大多數突變僅在單個患者樣本中檢測到（例如，NRAS，ATM，NTRK1，cMET，HER2，BRAF，IDH1，IDH2）（見圖1），其中大多數 在臨床試驗之外的MM和其他癌症中無法靶向。

圖1

使用新一代測序（NGS）測定法從先進的骨髓瘤患者（超過第三線設置）的22個樣品的突變譜（突變頻率）。

關於常規化療敏感性生物標誌物，除了兩個樣品之外的所有樣品中都鑒定出廣泛的陣列（如圖2所示）。 這包括預測對吉西他濱（核糖核苷酸還原酶M1或RRM1），紫杉烷類（III類β-微管蛋白或TUBB3），蒽環黴素（拓撲異構酶IIα或Topo2 / TOP2A），拓撲替康（拓撲異構酶I或Topo1 / TOPO1），胸苷酸合酶抑製劑敏感性的生物標誌物。 （胸苷酸合成酶），替莫唑胺（O6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉移酶或MGMT），鉑（切除修復交叉互補組1或ERCC1），以及針對長春鹼，多柔比星和酪氨酸激酶抑製劑（P-糖蛋白1或PGP）的多葯耐藥性生物標誌物 （圖2和圖3）。

圖2

通過免疫組織化學在22個多發性骨髓瘤患者的隊列中研究了各種藥物敏感性生物標誌物。 TS =胸苷酸合成酶; RRM1 = 脛核苷酸還原酶 M1; PGP = P-糖蛋白1; MGMT1 = O6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉移酶; ERCC1 =切除修復交叉互補組1; TOPO1 =拓撲異構酶I; TOP2A =拓撲異構酶IIα; TUBB3 = III類β-微管蛋白。

圖3

來自複發和嚴重預處理的多發性骨髓瘤患者的骨髓活檢的蘇木精 - 伊紅（H＆E）染色，顯示腫瘤性骨髓瘤細胞瀰漫性浸潤（放大10倍）;腫瘤細胞為Topo2陽性（40％陽性細胞）和Topo1陽性細胞（90％細胞陽性）（放大20倍）。

到目前為止，三名患者根據遠期晚期疾病情況下的分析結果接受了四行治療（之前的治療方案6-12）。雖然數字仍然很小，但結果非常令人鼓舞，PFS間隔優於四個病例中的三個（一個正在進行）中相應患者的前一行。最令人印象深刻的是，在一名患者中實現了9個月的PFS，其中第9行為基於蒽環類的治療。治療基於強大的Topo2蛋白表達（圖3）;同一患者在第12行接受了拓撲替康的緩解化療（基於Topo1表達）（圖3）。

我們在此提供的臨床經驗受限於在上述分析結果後治療的少數患者（n = 3）。因此，我們計劃擴展我們的研究，並根據分析結果與他們事先進行的最後一次治療，比較未來應用的治療結果。這被認為是治療分析研究中的標準方法[101,105]。

7.結論

多發性骨髓瘤是染色體和亞染色體水平上的遺傳複雜疾病，沒有獨特的顯性驅動突變。儘管存在多種治療選擇並且存活率顯著延長[106]，但MM在絕大多數患者中仍然無法治癒。雖然非常強化的治療方法可能對某些MM患者有治療作用[107]，但這種方法受到其他研究者的挑戰[108]。因此，標準療法最終將在所有這些患者中無用。由於我們的結果顯示了多種罕見的驅動突變和頻繁的化學敏感標記的模式，老式細胞毒性治療劑的「靶向復甦」可以與典型的MM藥物合理地組合使用。

為了為患有複發/或難治性MM的患者個性化定製治療，藥物敏感性和不敏感性生物標記物的突變和表達狀態似乎是最合理的使用方法。建立這樣一個項目，我們希望為一種高度複雜的疾病開闢一條新的途徑，為更加有效，個性化的治療方法開闢道路，這種方法始終違背一刀切的解決方案。

丁香葉