突破癌種局限 PARP抑製劑如此「雨露均沾」

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PARP抑製劑治療BRCA基因突變的患者，不僅對卵巢癌效果顯著，同時也能讓其他諸多癌種的患者獲益。

PARP抑製劑治療卵巢癌效果明顯，廣受關注。12月15日，中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任徐兵河教授接受《醫學界》採訪時表示，PARP抑製劑不僅可以有效治療卵巢癌，也能讓乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等其他癌種的患者獲益，而標準化的BRCA檢測甚至能讓PARP抑製劑的獲益突破癌種局限。

中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任徐兵河

01

安吉麗娜?朱莉為它「代言」

BRCA基因即乳腺癌易感基因。BRCA1和BRCA2均屬腫瘤抑制基因。女性若攜帶BRCA1/2基因突變，其乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、胰腺癌、胃腸癌及黑色素瘤等發病風險都會增加。男性若攜帶BRCA1/2基因突變，其乳腺癌和前列腺癌的發病風險也會增加^[1-5]。

BRCA1和BRCA2分別於1990年與1994年被鑒定出來^[6,7]。2013年，好萊塢女星安吉麗娜?朱莉檢測出BRCA突變，使其廣受關注^[8]。

02

30年來「最大的好消息」

PARP抑製劑的進步為BRCA突變的癌症患者帶來希望，對卵巢癌的療效尤為顯著。中國工程院院士馬丁提出，要延長BRCA突變的卵巢癌患者的生存時間，使卵巢癌的長期管理變為可能。

12月15日，馬丁院士、徐兵河教授、北京協和醫院病理科主任梁智勇教授等多位臨床和病理專家、中國醫療器械行業協會秘書長徐珊、阿斯利康腫瘤醫學事務部總監徐黎等在深圳出席精準醫學精標準「NGS BRCA校準計劃」項目總結會。

中國工程院院士馬丁

研究顯示，2003年至2013年，我國卵巢癌的發病率增長30%，死亡率增長18%。2015年，我國新發卵巢癌患者52100人，死亡22500人。婦科腫瘤中，卵巢癌預後最差，近30年來，5年生存率沒有明顯的提升。過去30年中，我國因缺乏突破性治療手段，卵巢癌複發率高達70%。

PARP抑製劑給治療卵巢癌帶來希望。《NEJM》刊文稱，用PARP抑製劑給BRCA突變的晚期卵巢癌患者進行一線維持治療，效果顯著。試驗結果顯示，與安慰劑組相比，使用PARP抑製劑的試驗組的無進展生存期（PFS）實現了具有統計學意義與臨床意義的改善，疾病進展或死亡風險降低了70%[HR 0.30 (95% CI 0.23-0.41)，p <0.001]。

經中位41個月隨訪後，試驗組僅有39.2%患者經研究者評估為進展或死亡，故未達到中位PFS值；而安慰劑組患者的中位PFS為13.8個月。在試驗組中，有60%的患者在36個月內無疾病進展，而安慰劑組的比例為27%^[9]。

治療卵巢癌，過去除了化療之外沒有其他好的辦法，PARP抑製劑帶來了新的選擇。統計顯示，中國卵巢癌年新發患者5萬左右，死亡2.2萬左右，且約7成患者確診即是晚期。有鑒於此，甚至有媒體評論認為，PARP抑製劑的研發和使用是「近30年來對卵巢癌患者最大的好消息」，是「突破性進展」^[10]。

03

各類癌症廣泛獲益

PARP抑製劑給BRCA突變的癌症患者帶來的利好絕不僅限於卵巢癌。徐兵河教授告訴《醫學界》，乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌，乃至其他各類癌症，都可能從PARP抑製劑中獲益。

以乳腺癌為例，《NEJM》刊發的研究表明，和標準化療組相比，使用PARP抑製劑的試驗組降低了BRCA突變HER2陰性的晚期乳腺癌42%的疾病進展風險，PFS延長約2.8個月。試驗組59.9%的客觀緩解率（ORR）也高於對照組的28.8%^[11]。

徐兵河教授表示，用PARP抑製劑治療前列腺癌，研究數據比乳腺癌還要好。另外，對胰腺癌來說，「幾乎沒有任何葯對它有效，沒有一種化療藥物能夠真正延長胰腺癌患者的生存期，」徐兵河說，「如果胰腺癌患者有BRCA基因突變，PARP抑製劑就為病人提供了新選擇。」

04

BRCA檢測 標準化進行時

考慮到PARP抑製劑帶來的獲益，徐兵河教授把目光投向了BRCA突變檢測。他說：「除了常見的腫瘤之外，缺少理想療法的其他腫瘤患者也都可以考慮檢測BRCA。沒有瘤種的局限。」

NCCN指南列出10種情況，符合其中1種，即可接受BRCA突變檢測，涉及：家族史、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等。徐兵河更表示：「臨床醫生認為，可能會從BRCA檢測中獲益的人群，都應該接受檢測。」

徐兵河教授同時指出，目前我國能夠開展BRCA檢測的機構很多，但存在一些問題。

• 首先，乳腺癌患者送檢率偏低，不到10%。

• 其次，檢測機構水平參差不齊，在檢測流程、質量控制、報告出具等方面有待規範。

• 第三，相對歐美國家，我國尚未建立中國人群自己的大資料庫，如何區分致病突變和良性的突變，有待進一步研究。

• 最後，有些臨床醫生不了解檢測的意義，難以為患者提供有效的諮詢服務和治療建議。

有鑒於此，在中國醫療器械行業協會的支持下，「NGS BRCA校準計劃」已經在今年8月正式啟動。協會秘書長徐珊表示，該計劃旨在規範BRCA檢測流程，提高國內BRCA檢測機構的水平，通過標準品檢測、數據解讀測試、發布檢測地圖、以及發表學術文章等多種途徑，常年為行業提供長期支持。

參考文獻

[1] WOOSTER R, WEBER B L. Breast and ovarian cancer［J］. N Engl J Med, 2003, 348(23): 2339-2347.

[2] BROSE M S, REBBECK T R, CALZONE K A, et al. Cancer risk estimates for BCRA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program［J］. J Natl Cancer Inst, 2002, 94(18):1365-1372.

[3] FORD D, EASTON D F, BISHOP D T, et al. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium［J］. Lancet, 1994, 343(8899): 692-695.

[4] Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers ［J］. J Natl Cancer Inst, 1999, 91(15): 1310-1316.

[5] LAURA T C. Molecular mechanisms of PARP inhibitors in BRCA-related ovarian cancer［J］. J Cancer Sci Ther, 2013, 5(11): 409-416.

[6] MIKI Y, SWENSEN J, SHATTUCK-EIDENS D, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1［J］. Science, 1994, 266(5182): 66-71.

[7] WOOSTER R, BIGNELL G, LANCASTER J, et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2［J］. Nature, 1995, 378(6559): 789-792.

[8] 《安吉麗娜茱莉稱接受雙乳切除術 降低患癌風險》，中國新聞網，2013年5月14日。

[9] MOORE K, COLOMBO N, SCAMBIA G, et al., Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018 Oct 21. doi： 10.1056/NEJMoa1810858.

[10] 菠蘿因子，《奧拉帕利獲批！中國卵巢癌30年來首個靶向新葯來了！》，2018年8月23日。

[11] ROBSON M, IM S A, SENKUS E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation［J］.N Engl J Med, 2017, 377(6): 523-533.

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