2018十大RNA療法公司，第一名不是Moderna？

圖片來源：GEN

本文轉載自「醫藥魔方」。

2006年，斯坦福大學教授Andrew Z．Fire和麻省大學醫學教授Craigc．Mello由於發現RNA干擾（RNA interference，RNAi）以及他們在基因沉默現象研究領域的傑出貢獻，獲得2006年諾貝爾生理學/醫學獎。

獲獎時，他們就曾預測，應用RNA干擾（RNAi）或小干擾RNA（siRNA）將開發出一種全新的治療方法。從以下事件，可以說2018年是這個預言成真的臨界點。或者說，將2018年稱之為RNA療法之年一點也不為過。

6月，Translate Bio（去年從RaNa Therapeutics更名）完成了自己的小型IPO，募資約1.134億美元；

8月Alnylam公司的RNAi藥物Onpattro獲得美國FDA批准，成為RNAi現象被發現整整20年以來獲准上市的首款RNAi藥物，具有里程碑式的意義；

12月初，生物技術公司Moderna Therapeutics首次公開募股（IPO）募集6.043億美元，創造了有史以來最大規模的生物技術IPO；

還有2家RNA公司在今年更名：Marina Biotech於10月9日更名為Adhera Therapeutics；RXi Pharmaceuticals於11月19日變更為Phio Pharmaceuticals。

根據Grand View Research的預測，2018-2025年，全球反義RNA和RNAi治療藥物市場規模將以8.6％的複合年增長率（CAGR）增加，並將在2025年將達到18.1億美元。雖然市場規模並不是很大，但這也代表了一種治療方向。

近日，國外生物技術網站GEN發布了2018年十大RNA療法公司榜單，包括五家上市公司和五家非上市公司。上市公司的排名以收入計，非上市公司的排名以募集資金（含融資及合作）計。

Alnylam和Moderna皆上榜，Translate Bio因為剛剛上市沒有產生足夠的收入，因此不在榜單上。以下是上榜的10家主營業務RNA療法的生物醫藥企業。

已上市公司

Ionis Pharmaceuticals

收入：5076.66萬美元（2017年）；407.559百萬美元（2018年Q1-Q3）

Ionis Pharmaceuticals超過一半的收入（55%）源於研發，其餘部分來自商業活動——包括與Biogen合作開發的脊髓性肌萎縮症（SMA）藥物Spinraza（nusinersen）獲得將近3倍的特許權使用費（1.68億美元）。

今年12月6日，Biogen根據一項I期研究的積極數據，選擇開發BIIB067治療一種亞型ALS，Ionis由此獲得了3500萬美元的預付款，並有機會獲得共計5500萬美元的里程碑加上特許權使用費。

8月，Ionis及其子公司Akcea收到了FDA關於其家族性乳糜微粒血症綜合徵候選藥物Waylivra（volanesorsen）NDA批複函，暫時擱置了該項申請。不過，Akcea公司稱Waylivra仍然有望在歐洲獲得批准，且正在繼續與FDA進行監管細節方面的溝通。

Moderna

收入：2.06億美元（2017年）；1.14億美元（2018年Q1-Q3）

12月7日，Moderna公司在納斯達克全球精選市場（NASDAQ Global Select Market）上市，創造了有史以來最大的生物技術IPO。儘管當天Moderna股價下跌4.4美元並收於18.6美元，但該公司仍通過出售2630萬股本籌集了6.043億美元。

Moderna稱募集資金主要用於mRNA技術平台開發以及進一步推動其21個候選藥物的發現、臨床開發以及生產能力建設。

招股書顯示，Moderna公司的mRNA療法因編碼區不同而不同，每個藥物類似「生命軟體」，細胞利用mRNA將DNA轉化成身體運行所需要的蛋白質，這好比在病人體內植入了一個製藥廠，實現個性化治療。

Alnylam Pharmaceuticals

收入：8991.2萬美元（2017年）；5387.5萬美元（2018年Q1-Q3）

Alnylam公司RNAi藥物Onpattro（patisiran）於8月10日獲得美國FDA批准，用於成人患者治療hATTR引起的多發性神經病變。此次批准具有里程碑的意義，因為Onpattro是RNAi現象被發現20年來獲准上市的首款RNAi藥物。8月30日，歐盟也批准了這款藥物。

財報顯示，Alnylam公司今年的收入幾乎全部來自於合作。儘管Onpattro已經開始產生收入，但其在第三季度50萬美元的銷售額僅占公司收入的很小一部分。

12月6日，Alnylam宣布2019年的研發計劃，其中包括繼續推進Onpattro的全球商業化推廣，以及啟動ATTR澱粉樣變性候選藥物vutrisiran的一項III期臨床試驗。

Akcea Therapeutics

收入：5520.9萬美元（2017年）；5467萬美元（2018年Q1-Q3）

Akcea今年前3個季度的收入幾乎與去年全年持平，這要歸功於公司與PTC Therapeutics之間合作獲得的1200萬美元許可收入，以及翻番的研發收入。去年，Akcea與諾華建立了合作，諾華支付Akcea7500萬美元的研發攤銷，並以3300萬美元的溢價買進了Akcea母公司Ionis的股票。

今年7月，Ionis和Akcea的RNA靶向療法Tegsedi（inotersen）獲得歐盟批准，用於成人遺傳性轉甲狀腺素介導的澱粉樣變性（hATTR）多發性神經病變的RNA靶向治療。三個月後，該藥物也獲得了美國FDA批准。

Arrowhead Pharmaceuticals

收入：3140.8萬美元（截止2017年9月30日財政年度）；1614.2萬美元（2018財政年度）

Arrowhead在2018年達成的合作協議金額幾乎佔了整個RNA療法行業的一半，震驚同行。10月初，Arrowhead與強生公司旗下楊森製藥建立合作，開發治療乙肝（HBV）的RNAi候選藥物以及另外3款供楊森任選的RNAi療法。該筆合作協議總金額超過37億美元。

該交易為楊森提供了Arrowhead公司ARO-HBV項目的全球獨家許可權，旨在開發第三代皮下注射RNAi候選藥物，後者有望成為慢性HBV患者提的潛在方法。

11月9日，Arrowhead宣布ARO-HBV的I/II期陽性結果，稱該藥物「有效減少了所有可測量的病毒，包括HBsAg [乙型肝炎表面抗原]。」Arrowhead同時宣布了第二代RNAi療法ARO-AAT治療一種與α-1胰蛋白酶（AAT）缺乏相關的罕見遺傳性肝病的I期結果。

未上市公司

BioNTech

募集資金總額：超過10億美元

2017年12月，BioNTech在Redmile集團領投下，募集了2.7億美元的A輪融資，旨在推進其臨床免疫治療管線，排在首位的是基於mRNA的個體化抗癌疫苗（IVAC?）Mutanome和FixVAC?癌症疫苗。

2008年12月，BioNTech在種子輪獲得了1.8億美元融資。今年8月，BioNTech與輝瑞達成了戰略合作，開發基於mRNA的流感疫苗，此次合作從輝瑞獲得了1.2億美元的預付款、股權和近期研究經費，同時還可能為BioNTech帶來總額3.05億美元的里程碑付款。除了輝瑞之外，BioNTech還與其他幾個生物製藥巨頭和生物技術公司達成了戰略合作，其中包括羅氏旗下基因泰克、禮來、賽諾菲、Genmab以及拜耳動物保健等。

CureVac

募集資金總額：約4.5億歐元（約合5.11億美元）

CureVac於11月在2018年癌症免疫治療學會（SITC）年會上發布了有希望的數據：1例接受其實體瘤候選藥物CV8102治療的患者觀察到了注射和非注射病變的完全消退，另有4例患者在I期臨床研究中實現了病情穩定（NCT03291002）。

TLR-/RIG-I激動劑CV8102是CureVac的四個臨床階段候選者之一，該項目與蓋茨基金會、勃林格殷格翰、CRISPR Therapeutics、Arcturus Therapeutics、Acuitas、禮來達成了合作。

去年10月，CureVac與禮來達成了總額高達17.95億美元的合作，開發多至5種癌症疫苗。今年5月，CureVac宣布將擴大其在波士頓的金融和科學業務，同時保留其在德國圖賓根的全球總部和製造設施。

Gradalis

募集資金總額：8900萬美元

Gradalis已進入擴張期，它完成了5500萬美元的C輪融資，並升級了位於美國德克薩斯州卡羅爾頓的cGMP生產設施，以支持其免疫治療平台Vigil聯合化療藥物伊立替康和替莫唑胺治療尤因氏肉瘤（Ewing』s sarcoma）的一項III期註冊試驗研究（NCT03495921）。

尤因氏肉瘤是Vigil平台正在開發的幾種晚期腫瘤適應症之一; 除了該適應症外，Vigil平台還將針對晚期婦科和其他女性癌症，展開與免疫檢查點抑製劑的聯合研究。Gradalis在2013年的B輪融資中籌集了1000萬美元，在六年前的A輪融資中籌集了1000萬美元。

Quark Pharmaceuticals

募集資金總額：6140萬美元

自2010年以來，Quark Pharmaceuticals尚未對外宣布公開融資，除了當時已完成現有投資者（即日本SBI控股集團）的1000萬美元私人融資。然而，Quark一直忙於開發新的siRNA療法，以滿足未滿足的醫療需求。

10月23日~28日在聖地亞哥舉行的2018美國腎臟病學會（ASN）上，Quark公布了II期臨床研究（NCT02610283）的一年期死亡隨訪數據，該研究評估了p53基因靶向siRNA藥物teprasiran（前稱QPI-1002）治療心臟手術後急性腎損傷高危患者的療效和安全性。

Quark公司管線中還有QPI-1007，這是一種靶向Caspase 2基因的siRNA候選物，正在開發用於非動脈缺血性視神經病變（NAION）的治療。據Crunchbase統計，Quark實際上籌集的總資本中達到了6140萬美元，不過截止發文日期該公司尚未對此數據做出回應。

Gotham Therapeutics

募集資金總額：5400萬美元

今年10月10日，Gotham Therapeutics宣布完成5400萬美元A輪融資，它可能是最年輕的RNA療法公司。創始投資者有Versant Ventures，Forbion和S.R. One共同領投，還包括2大知名投資者——生物技術巨頭新基和亞歷山大房地產旗下Alexandria Venture Investments。

根據聯合創始人Samie Jaffrey博士的研究成果以及早期種子輪資金，Gotham已構建了一個表觀轉錄組學（epitranomics）平台，評估RNA修飾蛋白對疾病生物學的影響，並針對優先靶點開發小分子。

Samie Jaffrey博士是RNA代謝領域表觀轉錄組學的先鋒，其工作揭示了轉錄後mRNA修飾在健康和疾病中的作用。

參考資料：

Top 10 RNA-Based Biopharmas of 2018

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