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抗血管生成靶向葯作用機制獨特，在一定程度上是聯合用藥的「萬金油」。

肺癌目前在全球範圍內的發病率和死亡率都高居惡性腫瘤首位，其發展可謂實體腫瘤中進展最快的，抗血管生成靶向葯、ALK抑製劑、免疫拮抗劑等的新研究層出不窮。今年肺癌治療的新發現又有哪些呢，來聽聽青島大學附屬腫瘤醫院院長張曉春教授的點評。

01

抗血管生成藥發展要解決這幾個問題

《醫學界》：吳一龍教授曾提到：「未來晚期肺癌患者的治療，更多將基於其驅動基因的狀態制定精準的治療策略。抗血管生成靶向藥物是未來晚期肺癌實施精準醫療的重要組成部分。由於其獨特的作用機制，將給未來探索更多聯合治療方案提供可能性。」您認為在聯合治療中，抗血管生成靶向藥物扮演何種角色？

張曉春教授：

抗血管生成靶向葯因為作用機制獨特，一方面可以緩解腫瘤內環境的免疫抑制，另一方面可以促進血管正常化，使更多的T細胞進腫瘤組織，一定程度上它是聯合用藥的「萬金油」。

ECOG4599研究^[1]、BEYOND研究^[2]得出結論，貝伐珠單抗與化療葯聯合一線治療晚期肺腺癌較單純化療可以延長無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），而且可以提高緩解率，這已經成為臨床中經典的治療方案。

ECOG4599研究是首個明確證實貝伐珠單抗聯合鉑類為基礎的化療療效優於單純化療的Ⅲ期研究，該研究顯示卡鉑+紫杉醇方案聯合貝伐珠單抗較單純化療延長患者中位生存期2個月（12.3個月 vs 10.3個月，P=0.003）。

BEYOND則是首個在中國非小細胞肺癌患者人群中評估貝伐珠單抗療效的臨床研究。該研究也表明，相較於單純接受化療的患者，接受貝伐珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑一線治療的患者中位無疾病進展生存期延長 2.7 個月（9.2 個月 vs 6.5 個月，P=0.0001），接受聯合治療的患者較接受單純化療者病情進展的風險減少 60％，這一結果與E4599研究獲益保持一致。

此外，對於口服靶向葯的肺癌患者，耐葯後也可以聯合應用抗血管生成靶向藥物來達到側面夾擊的功效。

現在發現，抗血管生成治療聯合免疫治療也有非常大的協同作用，有可能成為未來免疫治療的一個新方向。

聯合用藥的初衷就是通過合理搭配達到多重阻斷的效果。但值得注意的是，在精準醫學的大環境下，抗血管生成治療仍然要在尋找標誌物、選擇合適人群上下功夫。

《醫學界》：科學研究證實腫瘤的發生髮展不僅與腫瘤細胞本身的增殖有關，其周圍「微環境」的變化也是一大重要因素。您對抗腫瘤治療中的「平衡腫瘤微環境」的理論有怎樣的理解？您認為，未來抗血管生成靶向藥物的發展方向是什麼？

張曉春教授：

腫瘤微環境主要指由腫瘤細胞、內皮細胞、巨噬細胞、成纖維細胞及免疫細胞和細胞外基質等共同構成的腫瘤發生、發展和轉移的局部穩態環境。腫瘤微環境在腫瘤發生髮展、侵襲轉移、耐葯以及免疫逃逸等各方面都起到非常重要的作用，這與「種子-土壤」理論如出一轍。

腫瘤血管新生是腫瘤賴以生存的物質條件，也是腫瘤微環境中重要的組成部分。目前抗血管生成藥物的機理主要是抑制血管生成、調控腫瘤微環境，新生血管抑制涉及不僅有 VEGF 信號通路，研究發現還有 FGFR 以及 PDGFR 等信號通路，其均在腫瘤的發生髮展及轉移中起到一定作用。

目前獲批的血管靶向藥物較少，主要包括抗體類單靶點血管靶向藥物如貝伐珠單抗、小分子多靶點血管靶向藥物、內源性泛靶點血管靶向藥物三類。未來需要探索的方向是找到明確的標誌物、尋找真正的有效人群，此外還需要克服耐葯問題，另外抗血管生成治療藥物還需要嘗試與各種分子靶向藥物、免疫治療藥物聯合的應用。

02

今年的肺癌治療熱點話題有哪些？

《醫學界》：今年世界肺癌大會（WCLC）和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，肺癌領域發布了若干重要研究，您最關注的是哪些？能否簡要解釋。

張曉春教授：

一個是針對ALK突變的ALEX研究^[3]，這是一項阿來替尼和克唑替尼用於ALK 陽性轉移性非小細胞肺癌患者（NSCLC）患者的頭對頭研究。

結果顯示，與克唑替尼相比，阿來替尼一線治療可將疾病進展或死亡風險顯著降低 57%；接受阿來替尼治療的患者，中位PFS可達到34.8個月，是克唑替尼對照組（10.9 個月）的三倍以上。34.8個月的中位PFS的確是讓腫瘤醫生和ALK突變陽性患者充滿了希望。這些研究數據為阿來替尼成為此類肺癌患者的標準一線治療方案，提供了進一步支持。

另一個是今年ESMO上公布的阿來替尼針對亞洲人群的ALESIA研究，其結果與ALEX研究一致。研究對比了阿來替尼和克唑替尼在亞洲ALK陽性晚期NSCLC患者中的療效，研究者評估的PFS，克唑替尼和阿來替尼組的PFS終點事件分別為59.7%和20.8%，阿來替尼顯著優於克唑替尼。此外，在其他終點如客觀緩解率，克唑替尼組和阿來替尼組分別為77.4%和91.2%，阿來替尼組亦顯著更優。

我們團隊也有相關研究證明了阿來替尼不僅療效確切，在不良反應發生率方面也是低於克唑替尼和布吉替尼。

ALTA-1L研究^[4]中Brigatinib對克唑替尼的中位生存期雖然還沒有出最終結果，但目前數據顯示療效也比較確切。在首次按計划進行的中期分析中，Brigatinib組BIRC評估的PFS優於克唑替尼（HR 0.49，P=0.0007）；Brigatinib vs. 克唑替尼的12個月無事件率為67% vs. 43%，所有亞組患者的PFS均有利於Brigatinib；短期隨訪著重強調：在基線存在中樞神經系統轉移的患者中，可將中樞神經系統進展作為早期療效判別指標。

另外一個就是免疫治療關於Ⅲ期不可切除NSCLC的PACIFIC研究^[5]，在首次按計劃中期分析時，Durvalumab vs. 安慰劑，PFS延長了11.2個月。

《醫學界》：近年來肺癌診療發展很快，可以說是實體瘤中進展最快的。在肺癌的諸多熱點話題中，您最感興趣的是哪些？

張曉春教授：

肺癌發病率和死亡率在世界和中國均居首位，因此備受社會各界關注，它的進展的確較多較快，我最關注的是免疫治療。免疫治療目前可謂遍地開花，在肺腺癌、鱗癌以及小細胞肺癌均有涉及，無論是用於一線治療還是用於化療後進展患者，或是術後輔助治療，甚至術前新輔助治療都有不錯的數據。

03

腫瘤診療變化巨大，國家層面加大防治力度

《醫學界》：您認為近年來腫瘤防治，從醫患認知，到社會重視度，到診療水平、藥物研發水平等方面發生了哪些變化？

張曉春教授：

腫瘤防治整體變化特別大。腫瘤發病率是在逐年上升的，醫生自然加大重視，患者及家屬認知水平也有了很大提升，尤其是現在信息如此發達，新葯層出不窮，不少患者家屬通過各種渠道了解到很多抗腫瘤藥物研發進展，有不少患者也願意參與臨床試驗嘗試來新治療手段。但我也呼籲大家通過正規渠道、在醫生的建議下參加合適的臨床試驗，而非非正規途徑。

政府近年來也加大了對抗腫瘤藥物的醫保傾斜力度，加大了在腫瘤防治領域科研經費的投入，提高了抗腫瘤新葯臨床試驗的審批效率，足以體現國家層面對腫瘤防治的重視程度。

隨著精準醫學時代的來臨，驅動基因、耐葯基因的研究不斷深入，基因檢測、液體活檢技術的不斷發展，腫瘤診療水平已經有了很大的提高，尤其在肺癌，免疫治療也正不斷刷新著生存率。

此外，抗腫瘤新葯的研發近幾年也以呈井噴式的速度在發展，如TKI靶向葯的更新換代、新靶點藥物的研發、免疫治療藥物單葯及聯合應用以及不斷增加的適應證等，感覺每天都有新的信息和數據，腫瘤醫生和科研工作者必須每天學習才能跟上最新進展。

專家簡介

張曉春教授

張曉春教授，泰山學者海外特聘專家，中國僑聯特聘專家。青島大學醫療集團副院長，青島大學附屬醫院腫瘤醫院院長，青島大學腫瘤學教研室主任。中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會常委，吳階平醫學基金會腫瘤多學科診療專業委員會常委，中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會副主委，ASCO、AACR會員。

參考文獻

[1]TYAGIP.Bevacizumab, when added to paclitaxel/carboplatin, prolongs survival inpreviously untreated patients with advanced non-small-cell lung cancer:preliminary results from the ECOG 4599 trial[J].Clin LungCancer,2005,6(5):276-8

[2]ZHOU C,WU YL,CHEN G,et al. BEYOND:A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Phase III Study ofFirst-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo inChinese Patients With Advanced or RecurrentNonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J ClinOncol,2015,33(19):2197-204

[3]Updatedefficacy and safety datafrom the global phase III ALEX study of alectinib (ALC)vs crizotinib (CZ) inuntreated advanced ALK+ NSCLC. To be presented at: ASCOAnnual Meeting; 2018 ASCO,USA. Abstract #9043

[4]https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2018/takeda-to-present-positive-data-from-alunbrig-brigatinib-alta-1l-trial/

[5]ANTONIASJ, VILLEGAS A, DANIEL D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage IIINSCLC[J]. N Engl J Med,2018 Sep 25. doi:10.1056/NEJMoa1809697.

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