《自然》雙重磅：癌症疫苗再獲突破！兩獨立團隊首次證實抗癌疫苗對「冷」腫瘤起效，可從血液中「調遣」T細胞抗癌丨臨床大發現

去年7月，奇點糕曾介紹過美國波士頓達納-法伯癌症研究所和德國緬因茲大學的科學家，使用個性化疫苗，在黑色素瘤的治療中大獲成功。時隔一年半，癌症疫苗又取得了重大進展，在缺少免疫細胞浸潤的「冷腫瘤」中再下一城。

德國海德堡大學醫院的科學家，使用預製的抗原文庫中提取的疫苗，以及根據患者腫瘤中突變定製的個性化疫苗，治療新診斷的膠質母細胞瘤患者，15名患者的中位總生存期為29.0個月，PFS時間達到14.2個月，患者最長生存期超過38.9個月[1]。

而美國波士頓達納-法伯癌症研究所的科學家，也使用個性化的新抗原靶向疫苗治療RTOG RPA分級III到V級的膠質母細胞瘤患者，激活了循環中的T細胞，並讓其進入大腦，消滅膠質瘤，中位生存期也達到了16.8個月[2]。

作為對比，2000到2015年間，美國膠質母細胞了患者的1年生存率大約為40.2%，2年生存率為17.4%[3]。

這是癌症疫苗首次在缺少免疫細胞的「冷腫瘤」中取得成功！兩個研究團隊的成果在12月19日同時發表在Nature上。

腫瘤要想長起來，自然要逃避免疫系統的監視。比如一些腫瘤中，有大量的免疫細胞浸潤，但這些免疫細胞卻被腫瘤細胞招安了，不去攻擊腫瘤細胞。

腫瘤細胞招安免疫細胞的方法有很多，最著名的就是PD-1/PD-L1等免疫檢查點了，腫瘤細胞通過這些信號通路抑制了T細胞、NK細胞的功能。而針對PD-1/PD-L1的治療方法，在多種癌症中都取得了很好的效果，並在今年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

不過對於一些患者，免疫檢查點抑製劑的療效卻不理想。

2014年，Alexandra Snyder通過分析接受過CTLA-4抗體治療癌症患者的全外顯子（WES）測序數據，發現腫瘤突變負荷（TMB）和治療效果正相關，首次把TMB和免疫治療聯繫起來[4]。隨後，Timothy Chan在接受PD-1抗體治療的非小細胞肺癌患者中，再次證實了腫瘤中較高的非同義突變負擔與客觀反應提升，持久的臨床益處和無進展存活相關[5]。

腫瘤細胞的新抗原通常是基因突變產生的[6]。而那些攜帶突變少的腫瘤，表面能讓免疫細胞識別的新抗原自然多不了，腫瘤里浸潤的免疫細胞也很少。就算用免疫檢查點抑製劑把免疫系統的束縛解除，免疫細胞也無法有效地識別、殺傷腫瘤細胞。

這種情況下，讓免疫細胞能認出腫瘤細胞就變得至關重要了。對此，美國和德國的科學家不約而同地想到了癌症疫苗。

此前，這兩個團隊都曾經用癌症疫苗治療過黑色素瘤，取得了不錯的效果。德國的研究中，13位黑色素瘤患者有8人的腫瘤完全消失，且23個月內未複發。美國的研究中，6位患者中也有4人的腫瘤完全消失，32個月內未複發。

雖說之前在黑色素瘤中成功了，這次在膠質瘤中的試驗挑戰還是不少的。畢竟膠質瘤突變負荷低，可供選擇的新抗原也少。

為了解決這一問題，德國的研究人員先從30個膠質瘤中，識別出了59個要麼非常常見，要麼腫瘤特異性很好的非突變抗原，構建了一個抗原庫。從中選出了激活T細胞效果最好的10個多肽，作為第一支疫苗（APVAC1）。

同時，研究人員還在每位患者的腫瘤細胞中，尋找那些可以與HLA-1類分子結合，免疫原性高的突變多肽，製成第二支疫苗（APVAC2）。

德國團隊的負責人Wolfgang Wick

在膠質瘤患者手術切除腫瘤，並進行標準放化療後，在患者進行替莫唑胺輔助化療時，給患者注射APVAC1和APVAC2疫苗，並同時注射粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和多聚ICLC作為佐劑，以增強免疫反應。

試驗中，有15人注射了APVAC1，其中11人還注射了APVAC2。

在注射了APVAC1的患者中，92.3%至少對其中一種抗原肽產生了CD8+T細胞的免疫應答，血液中相應的特異性CD8+T細胞數量增加，出現記憶表型。而注射了APVAC2的患者中，80%出現了新抗原特異性CD4+T細胞的應答，主要表現為Th1型應答。

最終，這15名患者的中位總生存期達到了29個月，無進展生存期也達到了14.2個月。其中一位患者甚至生存了超過38.9個月，在他於26.8個月時切除的複發腫瘤中，研究人員發現了大量的T細胞浸潤。癌症疫苗成功地把他的「冷腫瘤」變熱。

而在美國的研究中，研究人員還發現，只有沒使用過地塞米松的2名患者，對癌症疫苗產生了良好的響應。在複發後切除的腫瘤中，也只有這兩名患者的腫瘤組織里有大量的T細胞浸潤。這兩名患者腫瘤浸潤的T細胞中，幾乎所有CD8+ T細胞都表達了細胞毒性標誌物，CD4+T細胞也有1/3表達細胞毒性標誌物，很少表達Treg標誌物。

地塞米松經常用於治療顱內腫瘤引起的腦水腫，同時它還是一種強力的免疫抑製劑。研究人員認為地塞米松使得患者全身的幼稚T細胞和記憶T細胞衰竭，這才讓用過地塞米松的患者對癌症疫苗響應不好。並建議膠質瘤患者使用bevacizumab治療腦水腫。

美國團隊的試驗流程

通過對腫瘤浸潤T細胞TCR的分析，研究人員還證明了腫瘤中浸潤的T細胞正是癌症疫苗誘導的新抗原特異性T細胞。在外周誘導出的T細胞可以穿過血腦屏障，到達顱內的病灶！

「這是首次有證據表明，一種疫苗可以產生針對腫瘤的免疫細胞，並從血液運輸到膠質母細胞瘤里。」達納-法伯癌症研究所神經腫瘤中心臨床主任 David Reardon說。

Reardon還表示下一步是把癌症疫苗和免疫檢查點抑製劑聯用：「這樣可以免疫反應從分子剎車中釋放出來，以便T細胞能夠對腫瘤做出更強烈的反應。免疫檢查點抑製劑和新抗原疫苗有望具有協同作用，從而產生更強的抗腫瘤免疫反應。」

編輯神叨叨

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參考文獻：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0810-y

2. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0792-9

3. Ostrom Q T, Gittleman H, Truitt G, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011–2015[J]. Neuro-oncology, 2018, 20(suppl_4): iv1-iv86.

4. Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(23): 2189-2199.

5. Rizvi N A, Hellmann M D, Snyder A, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non–small cell lung cancer[J]. Science, 2015, 348(6230): 124-128.

6. Schumacher T N, Schreiber R D. Neoantigens in cancer immunotherapy[J]. Science, 2015, 348(6230): 69-74.

本文作者 | 孔劭凡

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