Science：年度十大科學突破，單細胞測序將改變未來

當地時間 12 月 20 日，2018 年 Science 雜誌最後一期更新，Science 官網公布了 2018 年十大科學突破。其中對多細胞生命發育秘密的揭示，成為 2018 年最重要的科學進展，位居十大科學突破榜首。

其餘九大 2018 年最重要的科學發現、進展或趨勢分別為：來自遙遠星系的中微子、分子「CT」、格陵蘭冰原深處的隕石坑、科研界的「MeToo 運動」、古代人類的混血、DNA 偵查、首個 RNA 藥物上市、5 億年前的動物始祖、細胞內的「相分離」。

（圖源：Science）

每年 12 月，Science 雜誌編輯部都會按照慣例邀請記者、編輯和業界人士推選年度「最佳突破」成就或科學發現，並向廣大讀者開放投票。因此這一榜單也被認為是「the People"s Choice—along with Science"s choice」。

值得一提的是，在一開始的候選項中，賀建奎基因編輯嬰兒事件也被入選，但後來 Science又將其刪除，表示是為了避免給人一種誤導，即 Science 雜誌認可這種道德上令人擔憂的科學進步。

生命發育的秘密

圖 | 生命發育（來源：Harvard Medical School）

無論是蠕蟲，藍鯨，還是人類，自然界所有的多細胞生命都是從單個細胞發育而來開始。

這樣一個單細胞，鬼斧神工地構建出有機生命體所需的各種組織、器官、系統。每個新細胞在正確的時間，在正確的地方分裂、分化，並與相鄰細胞協調精準發揮功能。

多細胞生命的發育過程，是自然界中最引人注目的壯舉之一。儘管經過數十年的研究，生物學家仍然無法完全理解這一過程。

2018 年 4 月 26 日，Science 雜誌發表三篇超重磅研究，來自哈佛醫學院和哈佛大學的研究人員使用多種技術組合，包括對發育中斑馬魚和青蛙胚胎數千個單細胞的基因測序，以精確的方式跟蹤和描繪了組織和整個機體從單細胞發育的完整歷程。

哈佛大學分子和細胞生物學教授 Alexander Schier 表示，「這幾乎就像通過幾顆星星看到了整個宇宙。」

使用單細胞測序技術，研究團隊在胚胎髮育的最初 24 小時內追蹤單個細胞的命運，揭示出單個細胞基因開啟或關閉的綜合景觀，以及胚胎細胞何時何地轉變為新的細胞狀態和類型。

這些發現就好比是勾勒出胚胎髮育過程中產生不同細胞類型的遺傳「配方」目錄，為發育生物學的深入研究和疾病的認識，提供了前所未有的資源。

圖 | 斑馬魚受精卵在 4、6、8、10...... 小時（hpf）時的發育過程中不同器官細胞形成，最中心的深藍色為受精卵，以時間為單位向外輻射（來源：harvard.edu）

「通過單細胞測序，我們可以在一天的時間裡概括數十年來對細胞在生命早期階段分化的艱苦研究。」哈佛醫學院系統生物學助理教授 Allon Klein 表示，「通過我們開發的方法，我們正在繪製我們認為發育生物學的未來，發育生物學將會轉變為定量的、大數據驅動的科學。」

Alexander Schier 表示，除了對生命早期階段有所了解之外，這項工作還可以為大量疾病的新認識打開大門。「我們預見，任何複雜的生物學過程，只要是細胞隨時間改變了基因表達，都可以使用這種方法重建，不僅僅是發育中的胚胎，還有癌症發生或大腦退化。」

來自遙遠星系的中微子

2018 年 7 月 12 日，多國科學家在 Science 發表文章宣布，他們首次確定了發現的宇宙高能中微子，來自於距地球大約 40 億光年的遙遠星系。

中微子，又稱「幽靈粒子」，是自然界中廣泛存在的一種亞原子粒子，質量極小，幾乎不與其他物質作用。由於中微子能自由穿過人體、行星和宇宙空間，難以捕捉和探測，科學家也將它稱為宇宙中的「隱身人」。

圖 | 位於南極下方的粒子探測器（來源：Jamie Yang and Savannah Guthrie/IceCube/NSF）

2013 年，天文學家宣布利用埋在南極冰下的粒子探測器，首次捕捉到源自太陽系外的高能中微子，但並未追蹤到其來源。直到 2017 年 9 月 22 日，位於南極的粒子探測器又捕捉到一個高能中微子，在動用多台陸基和太空望遠鏡追根溯源後，研究人員發現這個高能中微子來自耀變體 TXS0506+056，即一個中央存在快速旋轉大型黑洞的巨大橢圓形星系。

這一耀變體位於獵戶座，距地球大約 40 億光年。進一步研究發現，南極冰下粒子探測器先前發現的一些中微子也來自該耀變體。

這項突破性進展將為認識宇宙提供一種新方法，也將推動多信使天文學（使用電磁波、引力波、中微子、宇宙線中的兩種或多種手段對天體進行觀測）進入一個新的時代。

分子「CT」

在化學世界裡，分子結構決定功能，因此結構鑒定是有機化學早期的核心工作，也是藥物研發的重中之重。

來自加州理工學院和加州大學洛杉磯分校的研究人員，通過對冷凍電鏡技術的改進，實現可以用極微量樣品（百萬分之一納克）、較短時間（幾分鐘）即可獲得高分辨化學結構（

圖 | 基於電子顯微鏡技術來確定小有機分子的精確形狀（來源：Gonen Lab）

「我對此感到震驚，」斯坦福大學化學家 Carolyn Bertozzi 說，「你可以從一個比塵埃小一百萬倍的樣本中得到這些結構，這簡直太美麗了。這是化學新的一天。」

格陵蘭冰原深處的隕石坑

根據 2018 年 11 月 Science Advances 發表的一項研究，丹麥自然歷史博物館地質遺傳學研究中心的研究人員在格陵蘭島北部的冰蓋下發現了一個 31 公里寬的隕石撞擊坑。這是第一次在地球大陸冰蓋下發現的隕石坑，可能有助於解釋一些令人費解的氣候變化。

圖 | 小行星撞擊（來源：NASA"s Conceptual Image Lab/Brian Monroe）

研究人員表示，隕石坑口直徑超過 31 公里，相當於比整個巴黎更大的面積，也因此成為地球上 25 個最大的隕石坑之一。隕石坑應該是由一個一公里寬的隕石撞到格陵蘭島北部時形成的，後來被一直隱藏在冰層中。

這個巨型圓形凹陷，是在 2015 年 7 月首次發現的。當時研究人員注意到位於格陵蘭島北部冰蓋邊緣冰川下的一個令人興奮的但以前未被發現的圓形凹陷，但當時並不能確定其起源。

科研界的「MeToo 運動」

2018 年，Metoo 運動繼續保持著強勁勢頭，僅在今年就有上百名權勢人物被指控犯有性侵行為。這場運動在 2017 年成為主流，更多的女性挺身而出，將施虐者繩之以法。

圖 | MeToo 運動（來源：Bertrand Guay/AFP/Getty Images）

「MeToo」運動在科學方面也取得了重大進展。一些科研機構揭發了潛藏多年的性騷擾指控事件，包括長期忍受著名科學家的歧視或欺凌。美國國家科學院、工程院和醫學科學院聯合呼籲進行系統性改革以防止此類性騷擾事件的發生。

古代人類的混血

2018 年 8 月 22 日，德國馬克斯普朗克進化人類學研究所的考古團隊在 Nature 刊發文章，通過對一枚發現於西伯利亞地區阿爾泰山脈一個洞穴的小女孩骨片 DNA 分析顯示，她是兩種史前人類尼安德特人（Neanderthal）和丹尼索瓦人（Denisovan）所交配誕下的「混血兒」。

這是研究人員首次發現一個遠古的個體，其父母屬於不同的人類群體。

圖 | 生活在 5 萬多年前的女性骨片（來源：Thomas Higham/University of Oxford）

位於倫敦的弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的群體遺傳學家 Pontus Skoglund 認為，「從這些古人類群體中找到具有混合血統的第一代人，絕對是非同尋常的事。這是一次偉大的科學發現，外加一點點好運氣。」

尼安德特人與丹尼索瓦人屬遠親，他們的共同祖先約 50 萬年前出現，均源自非洲。尼安德特人主要居住在歐洲，丹尼索瓦人則聚居於中亞和東亞。這兩個史前人種大約在 4 萬年前就已消失，研究人員普遍認為，丹尼索瓦人是因疾病或氣候轉變而導致滅絕。

此外，現代智人大約在 5 萬年前離開非洲大陸，遷徙到全世界，他們也與尼安德特人、丹尼索瓦人彼此交配，生下混種後代。科學家們仍在不斷探索這關於兩個人種的秘密。

DNA 偵查

2018 年 4 月，美國加州警方通過 DNA 資料庫，在加州首府薩克拉門託附近的西特勒斯海茨市（Citrus Heights）逮捕了一名 72 歲退休警員 DeAngelo，指控他涉嫌在上世紀七八十年代犯下一系列強姦和謀殺案，並認為他就是當時轟動一時的金州殺手 (Golden State Killer)，也被稱為東區強姦犯 (East Area Rapist)。

圖 | 臭名昭著的金州殺手（來源：Paul Kitagaki Jr./The Sacramento Bee/AP Images）

自 4 月份第一例懸案解決以來，美國 DNA 刑偵的洪閘已打開，多例「懸案」正在以一種創紀錄的速度被解決。在這些案件的破解過程中，調查人員可以將長期未能結案的強姦謀殺案遺傳學證據輸入了可公開訪問的 DNA 資料庫中，然後系譜學家可以用遺傳信息匹配遠親以找到可能的嫌疑人，這種偵查結合了 DNA 數據、出生記錄和社交媒體資料。

系譜學家們也給出預測，很快將可利用 DNA 資料庫解決數以百計的罪案。

首個 RNA 藥物上市

2018 年 8 月 10 日，美國食品藥品管理局（FDA）批准了首個基於 RNA 干擾（RNAi）機制的藥物，Alnylam 公司研發的 Onpattro（patisiran），用於治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性（hATTR）引起的神經損傷。

這是在 RNAi 機制被發現 20 年後首次面世的創新類藥物，也是 FDA 批准的首個治療該適應症的藥物。

圖 | 首個 RNAi 藥物進入臨床（來源：V. Altounian/Science）

hATTR 是一種嚴重而致命的罕見遺傳性疾病，全球約有 5 萬名患者受此疾病影響。患者從發病起，預期壽命只有 2-15 年。

hATTR 是由 TTR 基因突變導致，TTR 蛋白通常在肝臟產生，在 TTR 基因上發生的突變會造成異常澱粉樣蛋白沉積，進而損傷包括外周神經和心臟在內的身體器官和組織，誘發外周感覺神經病變、自主神經病變、和心肌病等疾病。目前，hATTR 患者的治療選擇十分有限，往往只能在疾病早期進行肝臟移植手術。

1998 年，斯坦福大學的 Andrew Fire 教授和馬薩諸塞大學的 Craig Mello 教授在線蟲中發現 RNAi 現象，對其進行研究並轉化成一種實用的基因調控技術，他們也因此榮獲 2006 年的諾貝爾生理學或醫學獎。

許多人看到了 RNAi 技術抑制致病蛋白表達從而實現疾病治療的光明前景，也正是在那個時候，出現了眾多以 RNAi 技術治療疾病的生物技術創業公司。

但是直到 2018 年，首個基於 RNAi 機制的藥物才終於問世。也許，Onpattro 的上市，將會真正開啟 RNAi 藥物這個領域的未來。

5 億年前的動物始祖

2018 年 9 月，Science 雜誌發表的一項研究指出，科研人員在一塊距今 5.58 億年前生物化石中發現了膽固醇分子，從而確認這種生物是地球上已知最古老的動物之一。

這塊化石在俄羅斯西北部海域附近發現，由於時間過於遙遠，無人能辨識它的身份，因此該化石也被學界稱為「古生物學聖杯」。澳洲國立大學地球科學研究所副教授 Jochen Brocks 表示，科學家超過 75 年來對這怪異化石的本質爭論不休。

圖 | 5 億年輕的動物（來源：D. Grazhdankin）

據介紹，這種被稱為 Dickinsonia 的橢圓形生物長 1.4 米，全身有肋骨狀結構，屬於埃迪卡拉生物群，這類生物比 5.4 億年前「寒武紀大爆發」中出現的大量動物還早了近 2000 萬年。

這證明當時的動物群大而豐富，比此前估計的還要早。此前假說認為，節肢動物在 5.4 億年前的寒武紀「突然」出現，但也有研究者猜測，節肢動物在寒武紀之前應該已經開始緩慢進化，只是因為那個時期的化石難以保存，才始終沒有找到確切證據。

研究人員表示，Dickinsonia 化石是一把鑰匙，有助於理解以細菌為主的世界如何演化到「寒武紀大爆發」後的大型動物世界。

細胞內的「相分離」

2018 年，有關細胞內「相分離」（Phase separation）的研究文章不斷出現。越來越多的證據表明，細胞成分會凝結成微小液滴，從而發揮關鍵功能。研究人員發現，細胞內相分離現象在基因轉錄中的意外作用，以及溶解固定液滴的可能途徑，並且有可能會阻礙肌肉在肌萎縮側索硬化等疾病中的作用。

早在 1899 年，美國細胞生物學家 Edmund Beecher Wilson 就提出細胞質可能包括「多種液體的混合」，其中有「不同化學性質的懸浮液滴」。之後，研究人員開始探索「相分離」是否可能與疾病或者細胞構架相關。

2017 年麻省理工學院的研究人員曾在 Cell 雜誌上發表觀點性文章，提出了一個以相分離理論解釋超級增強子參與基因調控的模型，但沒有直接的實驗證據。

圖 | 細胞內相分離（來源：E. M. Langdon et al., Science 2018）

2018 年 6 月，研究人員在 Science 發表文章，報道了轉錄共激活因子 BRD4 和 MED1 可以在超級增強子處發生相分離形成液滴。這項研究為超級增強子通過相分離調控基因表達的模型提供了實驗證據，也對細胞命運決定和疾病發生過程中關鍵基因的表達調控過程提供了全新的視角和概念。

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