阿茲海默病機理新進展！「分子清掃系統」作用重大

　　來源：學術經緯

　　大腦的一些神經細胞內，有一種tau蛋白原本起著維持細胞穩定的作用，當它們錯誤摺疊並異常聚集，可能引起神經原纖維纏結，致使細胞受損和死亡。這種病理特徵是阿茲海默病（AD）患者的重要臨床標誌，也和其他一些tau蛋白相關的失智症、腦外傷等有密切關係。

▲AD患者海馬區的神經元中出現神經原纖維纏結（圖片來源：參考資料[2]）

　　過去的研究觀察到一種現象：在AD早期，某些腦區（比如內嗅皮層）的有些神經元似乎總是首當其衝被攻陷，另一些神經元則不會被纏結的tau蛋白堵塞，有時甚至兩者相鄰卻命運不同。為什麼會有這種差別？

　　近日發表在《自然》子刊《Nature Neuroscience》上的一項研究發現了背後的原因：神經細胞內負責掃除有毒tau蛋白的「分子清掃系統」作用重大，當胞內的「主力清潔工」力有不逮時，神經元就更容易遭受AD損傷。

　　「我們認為，腦細胞中很早就有一種內在差異讓tau蛋白在有些部位更容易聚集，可能這就解釋了為什麼某些腦區和某些神經元在AD早期容易受tau蛋白纏結的傷害。」這項研究的主要作者、現任職於俄亥俄州立大學的Hongjun Fu博士介紹。

▲本研究的主要作者Hongjun Fu博士（圖片來源：The Ohio State University）

　　清掃系統怠工，垃圾蛋白堆積

　　該研究的主要負責人之一、哥倫比亞大學的Karen Duff教授與其同事開發了模擬AD發病進程的動物模型，這些小鼠的內嗅皮層過量表達tau蛋白。檢查這些小鼠後發現，無論是率先受tau蛋白影響的內嗅皮層，還是在AD後期蔓延所至的新皮層中，病理性tau蛋白在興奮性神經元中聚集得更多，同時相應腦區中的興奮性神經元也比抑制性神經元丟失得更多。類似的，在AD患者死後的屍檢結果顯示，異常的tau蛋白聚集主要發生在受影響腦區的興奮性神經元內。

　　為什麼腦中這類神經元中更容易受到tau蛋白纏結的傷害？為了解開這個謎題，研究團隊利用了一種新技術——單核RNA測序技術，來觀察細胞內的基因表達。通過比對AD患者和正常人死後的大腦組織，研究人員「排查」與tau蛋白聚集和清除有關的基因信號，發現在有tau蛋白聚集的神經元內，細胞內負責清除工作的一些基因效率不高。換言之，房間內垃圾蛋白堆積，可能是因為負責清掃的清潔工不賣力。

　　為了確認這一點，研究人員在小鼠的神經元內進行了檢驗。在與tau蛋白清除有關的一組基因中，研究人員找出了其中的核心基因BAG3。他們人為降低小鼠神經元內的BAG3水平，果然發現tau蛋白堆積了起來；而增強BAG3表達，神經元便得以擺脫多餘的tau蛋白。

　　或許帶來治療AD的新希望

　　有關tau蛋白的研究結果總能牽動AD治療研發者的心。迄今為止，人們一直在努力提出治療AD的有效方法。比如，本月早些時候，美國加州大學洛杉磯分校的研究團隊發現了介導tau蛋白過量表達的兩個保守基因網路。前不久，禮來（Lilly）公司宣布與AC Immune合作研發靶向tau蛋白的AD創新療法。

　　「如果我們可以開發什麼療法來支持細胞內阻止tau蛋白聚集的內在清除機制，那麼我們或許就能夠減緩、甚至預防AD在內的tau蛋白相關神經退行性疾病。」 Karen Duff教授說。

　　參考資料

　　[1] Hongjun Fu， et al。， （2018）， A tau homeostasis signature is linked with the cellular and regional vulnerability of excitatory neurons to tau pathology， Nature Neuroscience， DOI： 10.1038/s41593-018-0298-7

　　[2] One type of brain cell may invite Alzheimer』s。 Retrieved December 17。 2018， from https：//news.osu.edu/one-type-of-brain-cell-may-invite-alzheimers/

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