《細胞》重磅：厲害了陳列平教授！陳列平團隊發現一條全新腫瘤免疫抑制通路，免疫治療領域迎來又一重磅靶點丨科學大發現

今天，癌症免疫治療再次迎來重大突破！

著名華人科學家陳列平教授領導的團隊發現，腫瘤能通過一條全新的通路抑制免疫系統，完成免疫逃逸。腫瘤偷偷踩住了免疫系統另一個剎車，而這種現象在多種癌症中都存在。

這個發現或許可以解釋現有免疫療法在很多患者中無法發揮作用的原因。更重要的是，對於腫瘤新型免疫逃離線制的解析，將幫助我們攻克更多類型的癌症，使越來越多更多的患者受益！這項成果發表在國際頂級學術期刊《細胞》上[1]。

陳列平教授

在腫瘤免疫領域深耕數十年，陳教授深知免疫治療還存在很多問題沒有解決。

「只有25%-30%的腫瘤採用PD-1/PD-L1通路來抑制免疫反應，而其他腫瘤用了另外的分子通路或機理來逃脫免疫反應的攻擊，對於這些機理我們知之甚少。」陳列平教授說道[2]。

而他的團隊也正朝這個方向努力，尋找PD-1-PD-L1等通路之外的免疫逃逸機制。

陳教授將目光鎖定在T細胞的一個免疫檢查點受體——LAG-3（淋巴細胞活化基因3）上。這個LAG-3受體是免疫細胞的另一個「剎車」分子，它能抑制T細胞的增殖、活化和效應功能，維持體內的免疫穩態[3]。

但是，目前人們還不確定LAG-3的主要配體是什麼，也就是說還不知道這個剎車是誰踩的。我們需要找到這個配體，因為它可能成為腫瘤的幫凶。

但是要找到這個潛在的幫凶可不容易。

工欲善其事，必先利其器。

陳列平團隊開發出了一個基於基因組的受體篩選平台——GSRA[4]，來尋找「幫凶」的蹤跡。

這個GSRA技術的原理，是將人類的分泌蛋白加上一個跨膜結構域，使其能在細胞表面中表達，而所要尋找的配體也隱藏在其中。若配體能與帶有抗體標籤的LAG-3受體相互作用，就能通過抗體引起熒光變化，而這種變化能用激光掃描儀檢測到。

GSRA系統

通過這個技術平台，陳教授團隊發現一個叫FGL1的蛋白與LAG-3受體結合很緊密。

隨後，研究人員對這個FGL1蛋白的功能進行了檢測。

當用FGL1蛋白去結合T細胞表面的LAG-3受體，確實發現T細胞的增殖受到了抑制，免疫活性也受到了影響。

不過，FGL1蛋白畢竟是機體自身表達的蛋白[5]，它在機體內是有其作用的。

當科研人員將在小鼠中將FGL1基因敲除時，發現在這些小鼠在老年時發生了自發性皮炎，這是一種自身免疫疾病。這表明FGL1蛋白在機體中是發揮免疫調節作用的，維持老年的免疫穩態。

但是，FGL1蛋白的這種免疫抑制功能是否會被腫瘤利用呢？

在LAG-3或FGL1基因敲除的小鼠移植腫瘤後，發現腫瘤生長明顯受到了抑制。這說明FGL1- LAG-3通路確實在腫瘤的發展中發揮了作用。

當用單抗抑制腫瘤小鼠的FGL1蛋白或LAG-3蛋白時，也能起到抑制腫瘤的效果。而將T細胞消除後，這種抑制就不存在了。

這進一步證明了腫瘤能通過FGL1蛋白激活T細胞的LAG-3受體，抑制T細胞，實現免疫逃逸。而這一過程是獨立於已知的免疫逃逸機制（如PD-1-PD-L1等）的，這是一條全新的免疫逃逸機制。

阻斷FGL1- LAG-3通路可以抑制腫瘤

當然，以上實驗都是在小鼠體內進行的，那在人體內是否也如此呢？

其實正常情況下，FGL1蛋白的表達是被局限於正常的肝臟和胰腺組織中。

但是當研究人員查詢腫瘤相關的資料庫時，卻發現很多實體瘤中，包括肺癌、前列腺癌、黑素瘤、結腸直腸癌以及乳腺癌，都出現表達明顯上調的現象，而在肺癌中的比例最高。

隨後，他們也通過實驗證實在很多人類腫瘤組織中，FGL1蛋白的表達確實是上調的，尤其是非小細胞肺癌。

既然FGL1- LAG-3免疫抑制通路是獨立於PD-1-PD-L1通路的，這暗示在FGL1- LAG-3被激活的腫瘤中，僅僅抑制PD-1-PD-L1通路可能是不夠的。

事實上，當研究者檢測了接受PD-(L)1抑製劑治療的患者（包括非小細胞肺癌和黑色素瘤）血清中FGL1蛋白的含量時， 發現FGL1蛋白水平高的患者治療效果更差，生存期更短。這表明FGL1蛋白水平或許可以作為預測PD-(L)1抑製劑治療效果的生物標誌物。

FGL1蛋白水平高的患者免疫治療效果更差

更重要的在於這可能預示著一種新的抗癌策略。將這兩條通路同時抑制，或許可以彌補PD-(L)1抑製劑治療效果不佳的缺陷。

在小鼠中的實驗證明了這一點。

當研究人員將腫瘤小鼠的這兩條通路同時抑制時，發現治療效果要明顯好於只抑制其中一條。聯合治療的小鼠生存期更長，腫瘤負荷更少。

聯合治療的效果是最好的

當然，在人體中的效果還是要看最終臨床試驗的結果。但是從現有的證據看，潛力是非常大的，這也讓我們充滿期待。

陳列平教授在這個發現為免疫療法補充一塊重要的拼圖，或許可以解決現在PD-(L)1抑製劑療效不足的問題，使得免疫治療更加完善，讓更多的患者受益！

編輯神叨叨

話說免疫系統的剎車還真多啊，老讓壞蛋亂踩。不過總算髮現了隱患，堵住缺口，腫瘤是不是插翅難逃了呢？想了解最新醫學的進展嗎？都在這個小程序里~

參考文獻：

[1] Jun Wang et al., (2018), Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3, Cell, DOI:10.1016/j.cell.2018.11.010

[2]http://m.zhishifenzi.com/depth/depth/3132.html

[3] Andrews, L.P., Marciscano, A.E., Drake, C.G., and Vignali, D.A. (2017). LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target. Immunol. Rev. 276, 80–96

[4] Yao, S., Zhu, Y., Zhu, G., Augustine, M., Zheng, L., Goode, D.J., Broadwater, M., Ruff, W., Flies, S., Xu, H., et al. (2011). B7-h2 is a costimulatory ligand for CD28 in human. Immunity 34, 729–740

[5] Yamamoto, T., Gotoh, M., Sasaki, H., Terada, M., Kitajima, M., and Hirohashi, S. (1993). Molecular cloning and initial characterization of a novel fibrinogenrelated gene, HFREP-1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 193, 681–687

本文作者 | 低溫藝術家

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