什麼是罕見病：非典型溶血性尿毒症？

丁香葉

非典型溶血性尿毒症綜合征（aHUS）是一種極為罕見，危及生命的進行性疾病，常常具有遺傳成分。在大多數情況下，它是由補體系統的慢性，不受控制的激活引起的，[1] [2]是人體免疫系統的一個分支，可以破壞和去除外來顆粒。[3]該疾病影響兒童和成人，其特徵是全身性血栓性微血管病（TMA），全身小血管中形成血凝塊，可導致中風，心臟病發作，腎衰竭和死亡。[1] [ 4] [5]補體系統激活可能是由於補體調節蛋白（因子H，因子I或膜輔因子蛋白）的突變，[5] [6]或偶爾由於獲得這些補體系統組分的中和自身抗體抑製劑，例如抗因子H抗體[7]：1933儘管使用了支持性治療，但歷史上估計有33-40％的患者在首次臨床治療aHUS時死亡或發展為終末期腎病（ESRD）。包括隨後的複發，儘管血漿置換或血漿輸注（PE / PI），但在診斷後的第一年內，總共約三分之二（65％）的患者死亡，需要透析或有永久性腎損傷。[6]

目錄

1 癥狀和體征

1.1 合併症

2 機制

3 診斷

4 治療

4.1 血漿置換/輸注

4.2 依庫珠單抗

4.3 透析

4.4 腎移植

5 預後

6 流行病學

7 社會與文化

7.1 命名

7.2 研究方向

8 參考

體征和癥狀

補體介導的TMA的臨床癥狀和體征可包括腹痛，[8]混淆，[8]疲勞，[5]水腫（腫脹），[9]噁心/嘔吐[10]和腹瀉[11]。 aHUS經常出現不適和疲勞，以及微血管病性貧血。[7]：1931然而，嚴重的腹痛和血性腹瀉是不尋常的。[7]：1931年實驗室測試也可能顯示血小板水平低（血液中的細胞）幫助凝血），[1]升高的乳酸脫氫酶（LDH，一種從受損細胞釋放的化學物質，因此是細胞損傷的標誌物），[6]觸珠蛋白減少（表明紅細胞破裂），[6]貧血（低紅細胞計數）/裂片細胞（紅細胞受損），[1] [6]肌酐升高（指示腎功能不全），[12]和蛋白尿（指示腎損傷）。[13]患有aHUS的患者經常突然出現全身癥狀和癥狀，如急性腎功能衰竭，[1]高血壓（高血壓），[5]心肌梗塞（心臟病發作），[14]中風，[8]肺部併發症，[14]胰腺炎（胰腺炎症），[10]肝壞死（肝細胞或組織死亡），[5]腦病（腦功能障礙），[5]癲癇發作，[15]或昏迷[16]。神經系統，心臟，腎臟和胃腸道（GI）器官的衰竭以及死亡可能在任何時候都是不可預測的，無論是很快還是長期出現癥狀或無癥狀的疾病進展。[1] [13] [17] [18 ] [19]例如，大約六分之一的aHUS患者最初會出現蛋白尿或血尿而沒有急性腎功能衰竭。[13]在出現癥狀和體征後存活的患者會忍受慢性血栓和炎癥狀態，這使得他們中的許多人突然出現突然血液凝固，腎衰竭，其他嚴重併發症和過早死亡的風險[9] [20]。

合併症

雖然許多患者將單純皰疹病毒作為單一疾病，但合併症很常見。在一項研究中，25％（47/191）沒有aHUS家族史的患者被發現患有共存的疾病或病症。本研究中的合併症包括惡性高血壓（30％），有移植史的TMA（23％），與妊娠相關的TMA（21％），腎小球病（17％），全身性疾病如系統性紅斑狼瘡（SLE）或進行性系統性硬化症（PSS）（6％）和惡性腫瘤（1％）。[5]補體調節蛋白中存在突變，或編碼這些蛋白的基因中的疾病相關變異（即，大多數合併症患者以及aHUS作為單一疾病的患者）表明存在與正常遺傳的偏差。這些因子的編碼可能導致TMA的遺傳易感性。如此傾向的個體可能具有由已知的疾病觸發因素之一（例如，感染，妊娠，手術，創傷）以及其他全身性疾病（例如，惡性高血壓，SLE，癌症）引起的HUS事件。

機制

在健康個體中，補體被用於攻擊外來物質，補體系統受到高度調節，以防止其損害健康的組織和器官。[1] [17]然而，在大多數患有aHUS的患者中，已經證明補體的慢性，不受控制和過度激活可以由抗因子H自身抗體的產生或來自幾種補體調節蛋白中的任何一種的遺傳突變（例如，因子H，因子）引起。 HR1或HR3，膜輔因子蛋白，因子I，因子B，補體C3和血栓調節蛋白）。[17]這導致血小板活化，損傷內皮細胞（血管中的細胞）和白細胞活化，導致全身性TMA，表現為血小板計數減少，溶血（紅細胞破壞），多器官損傷，通常是死亡。[13] [18] [21]

診斷

aHUS不是導致系統性TMA的唯一病症，這一事實使鑒別診斷變得至關重要。從歷史上看，引起TMA的疾病的臨床診斷分為一大類（除了aHUS），包括血栓性血小板減少性紫癜（TTP）和產志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒症綜合征（STEC-HUS）。[18] [20]然而，現在可以理解，儘管aHUS，STEC-HUS和TTP具有相似的臨床表現，但它們具有不同的原因，並且可以進行特定測試以區分這些疾病。此外，還有其他條件可能導致TMA作為次要表現;這些實體包括系統性紅斑狼瘡（SLE），惡性高血壓，進行性系統性硬化症（PSS，也稱為硬皮病），妊娠相關的HELLP（溶血，肝功能不全和低血小板）綜合征，以及毒性藥物反應（例如，可卡因，環孢菌素或他克莫司）。然而，對於出現全身性TMA的患者，應懷疑aHUS，並應進行適當的診斷檢查。

aHUS的神經和腎臟相關癥狀和體征與TTP重疊[12] [22]。然而，與aHUS不同，TTP主要是一種自身免疫性疾病，其中抑制性自身抗體的存在導致ADAMTS13的嚴重缺乏，ADAMTS13是一種將von Willebrand因子（vWf）（一種參與血液凝固的大蛋白）切割成較小的片段。 21] （TTP也可能是一種遺傳性疾病，其特徵是ADAMTS13基因突變導致嚴重的ADAMTS13缺乏。這種ADAMTS13缺乏的先天性原因稱為Upshaw-Schülman綜合征。[23]）實驗室檢測顯示ADAMTS13活性水平≤5％是指示TTP。[21]

同樣，aHUS的胃腸道（GI）體征和癥狀與STEC-HUS的癥狀和癥狀重疊。[11] [24] [25]應測試患有腹瀉或其他胃腸道癥狀的患者的糞便樣本的STEC和志賀毒素的存在。然而，診斷STEC-HUS所需的志賀毒素的陽性鑒定並不排除aHUS。然而，在適當的臨床環境中，對志賀毒素的陽性鑒定使得aHUS不太可能。[12] [25]

治療

血漿交換/輸注

雖然經常使用血漿交換/輸注（PE / PI），但是在aHUS中沒有對其安全性或功效的對照試驗。儘管PE / PI通常部分控制某些患者的aHUS的某些血液學表現，但其誘導總疾病緩解的效果尚未得到證實。 PE / PI與重大安全風險相關，包括感染風險，過敏反應，血栓形成，血管通路喪失和生活質量差。[22] [26]重要的是，終末補體激活已被證實長期存在於aHUS患者的血小板表面，這些患者在接受慢性PE / PI時似乎具有良好的臨床表現[9] [27]。

歐洲兒童研究小組針對HUS發布的指南建議快速給予血漿置換或血漿輸注（PE / PI），每天強化給葯5天，然後降低頻率。[22]然而，由於支持其使用的「低」或「非常低」的證據質量，美國血漿置換協會提供血漿置換治療aHUS的「弱」建議。儘管一些患者的紅細胞和血小板計數有所改善，但血漿療法通常不會導致完全緩解。[28]

依庫珠單抗

Eculizumab似乎可用於非典型溶血性尿毒症綜合征（aHUS）。[29] 2011年9月，美國食品和藥物管理局（FDA）批准它作為治療aHUS患者的孤兒葯。[30]這項批準是基於兩項17人和20人的小型前瞻性試驗。[29]在英國，NICE根據五種證據來源（包括FDA使用的證據來源）發布了使用依庫珠單抗治療aHUS的指南[31]。未發現隨機對照試驗。所有前瞻性研究均為2期，開放標籤，非隨機，單臂研究，包括具有不同臨床基線特徵的患者。前瞻性研究持續26周;然而，在長期延伸研究中，允許患者繼續使用依庫麗單抗治療。

透析

患有ESRD的aHUS患者通常服用終身透析，其5年生存率為34-38％[32] [33]，感染占死亡人數的14％[34]。這些患者仍然存在該疾病的非腎臟全身併發症的持續風險。

腎移植

儘管其在aHUS患者中的使用歷史，但腎移植並未解決導致進行性全身性TMA的持續和不受控制的補體激活。多達90％的aHUS患者在移植器官中經歷TMA，導致移植失敗。[11] [35]經歷過腎移植的患者仍然存在神經，胃腸和心血管併發症的風險，並且重要的是，過早死亡。腎移植後，與aHUS相關的持續，不受控制的慢性補體激活導致66％的兒童和55％的成人移植物丟失，以及持續的炎症和TMA對其他器官的損害[1] [5]。由於實體器官的供應有限，聯合肝腎移植僅適用於極少數患者。此外，還有很大的近期死亡風險，許多醫生和患者認為這種風險過高。[1]近年來，一些移植中心已開始向接受腎移植的TMA患者施用依庫麗單抗。該策略有效預防這些患者的TMA複發。[36]

預測

患有aHUS的患者預後極差。在最常見的aHUS基因突變患者中，第一年內出現陰性結果（例如需要透析，永久性腎損傷，死亡）的患者比例上升至70％。[6]然而，無論突變狀態如何，都可能發生突然的發病率和死亡率。 aHUS可以在任何年齡出現，超過40％的病例在18歲之後首次報告。[5]一項研究中最早的表現是83歲。[5]如上所述，對於接受ESRD的aHUS患者進行腎移植很少被考慮，因為高達90％的患者移植器官中由於TMA複發導致的移植物丟失率很高[11] [35]。因此，大多數患有ESRD的aHUS患者接受慢性透析，這與顯著的發病率和預後惡化有關。[11]已經嘗試對aHUS患者進行肝腎聯合移植，儘管這種高風險手術的死亡率接近50％[37]。

對於患有疲勞，腎臟併發症，高血壓，神經損傷，胃腸道不適，靜脈通路部位凝血以及最終死亡的aHUS患者，生活質量非常差。[6]據報道，PE / PI還存在嚴重的安全風險，並且由於需要廣泛的血管通路和頻繁給葯，因此對患者的生命具有高度破壞性。[12] [38]

流行病學

aHUS可以被遺傳或獲得，並且似乎不會因種族，性別或地理區域而異。[17] 正如預期的一種超罕見疾病，有關aHUS患病率的數據非常有限。 一項涉及167名兒科患者的歐洲溶血性尿毒綜合征（HUS）登記處的一份出版物記錄了每百萬人口3.3例的兒科患病率。[39]

社會與文化

命名

非典型溶血性尿毒症綜合征（aHUS）也被稱為腹瀉陰性溶血性尿毒症綜合征（D-HUS）。[40]：2170

研究方向

患者倡導團體一直在幫助確定研究重點。[41]

丁香葉

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！