揭開系統性紅斑狼瘡致病機制的面紗

栗占國教授：揭開系統性紅斑狼瘡致病機制的面紗

統性紅斑狼瘡(SLE)目前在我國約有患者近100萬人，從13世紀Frugardi提出「狼瘡」這一名詞以來，人們對SLE的探索已經持續了幾百年。但目前，其發病機制和有效診療手段仍未明確，因此，探究SLE的致病原因與診療方法一直是風濕免疫學界所關注的重點和難點。近期，國際知名期刊《科學》（Science）發表了一項關於SLE的中國研究成果，該研究首次報道了人類免疫球蛋白存在的分子變異是SLE的重要致病因素。此發現為該病的精準治療提供了更新的潛在靶點和理論支持。為此，本報記者採訪了該文章的主要作者之一——北京大學人民醫院栗占國教授。

新基因位點 揭開致病面紗

近期《科學》雜誌發表了您和清華大學團隊的SLE新基因位點的研究，能為我們具體介紹一下嗎？

栗占國：在病理條件下，人體內的免疫細胞被異常激活後能夠分泌自身抗體，但是這些自身抗體不分敵我，對人體自身組織進行攻擊，累及多個器官。基於目前人們對於免疫細胞的認知和理解，清華大學生命學院劉萬里團隊與我們的臨床團隊合作，發現了一種SLE易感性基因位點（SNP位點），該位點位於人類膜聯免疫球蛋白IgG1重鏈胞內區，參與調控B細胞。研究發現，攜帶該異常位點的SLE患者會產生更多的自身抗體來攻擊自身器官和組織，因此，腎炎、血管炎等炎症的發生率和嚴重程度顯著增加。

外，該研究還有兩個新發現，一是通過基因測序，發現該基因位點在東亞人群中的攜帶頻率較高，而在歐美人群中極少，這也可能是我國SLE患者與其他人群患者的臨床表現和治療反應存在差異的因素之一。二是，劉萬里教授團隊將帶有該遺傳位點的基因敲入小鼠，發現了該位點對調控免疫系統具有典型的「雙刃劍」效應：一方面促進機體中防護性抗體的產生，幫助機體抵禦病原體入侵；另一方面在免疫系統異常的情況下，促進自身抗體生成，加劇了SLE的發生和發展。

可以說，這一系列的研究結果加深了人們對SLE易感基因位點致病機理的認識，為SLE治療提供了新的研究方向。同時，由於該位點在不同人群中的分布，可能為東亞人群尤其是中國的近百萬SLE患者，提供精準醫療的潛在靶點和理論支持。

Q

關於SLE的致病因素，您的團隊近年來還有哪些發現？

栗占國：目前有研究表明，SLE可能是遺傳、免疫、感染、環境及性激素等多因素相互作用的結果。

2016年3月,團隊和軍事醫學科學院楊光教授合作，研究證實了人巨細胞病毒通過影響自然殺傷細胞的穩態，進而誘導自身免疫病的發生，這也是SLE發病機制研究的一個重要發現。這項研究從SLE、類風濕關節炎、乾燥綜合征等患者的血清中，發現了一種新的可識別NK細胞的特異性抗體。研究結果發表在了Cell Host Microbe雜誌上。該研究加深了人們對病毒誘導自身免疫疾病的理解，並發現了新的潛在治療靶點。此外，團隊還在SLE的生物靶向治療、免疫抑製劑治療等領域開展了研究。

-2靶向治療 利劍出鞘

SLE重症患者多，致死率高，我了解到您發現了白細胞介素（IL-2）可靶向治療SLE，這一新方法與其它生物製劑相比具有哪些優勢？

栗占國：白細胞介素-2（IL-2）是一種臨床上療效顯著而安全的治療SLE的新方法。SLE的傳統治療藥物具有各種不良反應，生物安全性欠佳。

兩年前，我們團隊與澳大利亞Monash大學合作，應用低劑量IL-2治療SLE，並證實了IL-2可糾正SLE患者的免疫失衡，同時不影響機體正常功能。與傳統治療方法相比，它是一種安全有效的新型靶向療法。

我們研究了難治或複發的活動性SLE患者（中重度病情活動度），在給予低劑量IL-2治療後，患者的臨床癥狀及化驗異常得到顯著改善。體內的調節性T細胞水平升高，而致病性濾泡輔助性T細胞和分泌炎性因子IL-17的輔助性T細胞水平降低，免疫系統失衡改善，同時多種自身抗體的滴度逐漸降低，此外，反映病情活動程度的評分也顯著下降。該研究不僅發現了低劑量IL-2新型免疫治療方法可有效控制SLE患者病情進展，同時也證明了IL-2調節免疫平衡、治療SLE的機制，相關研究成果發表在了《自然醫學》（Nature Medicine）雜誌上。

疫平衡 守住根本

實際上SLE的免疫治療仍有很多問題有待探索，您覺得有哪些問題值得注意？

栗占國：環磷醯胺雖然是治療SLE的經典藥物，但容易出現骨髓抑制、肝腎功能損傷、感染等不良反應。與大劑量環磷醯胺衝擊相比，小劑量、間斷使用也能達到同等療效，而感染等不良反應發生率卻很低。

同時我們還發現，在臨床上通過聯合免疫治療策略，對多個免疫通路進行干預，最終能達到免疫平衡的作用，從而有效治療SLE。這項研究已經在國內和國外發表，並在臨床上用於SLE患者，取得了很好的治療效果。

我所在的北京大學人民醫院風濕免疫學科多年來專註於類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡的治療研究，在發病機制和免疫治療上取得了一系列成果，但是，臨床上仍有很多問題有待解決，這個學術型的臨床團隊將會不斷探索，繼續前行。

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