2018年基因組學研究盤點

2018年即將過去，本期為大家帶來的是2018年度基因組學領域研究的相關盤點，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. Nature：改寫教科書！中國科學家闡明保護卵母細胞獨特表觀基因組的新型機制！

DOI: 10.1038/s41586-018-0751-5

在哺乳動物中，雌性機體的卵母細胞數量往往有限，卵母細胞擁有一套獨特的表觀基因組，其甲基化程度相當於精子的一半，而且卵母細胞也是一種分化程度最高的體細胞；截至目前為止，研究人員並不清楚這種獨特的DNA甲基化的調控模式以及其相關的功能。

近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自中國科學院生物物理研究所朱冰教授的研究團隊通過研究就鑒別出了一種新型的DNA甲基化調節子—Stella，其在體細胞中的異位過量表達會通過干擾DNA甲基化調節子UHRF1的功能來誘發全面的DNA去甲基化作用。

文章中，研究者揭示了Stella如何通過一種活性的核輸出過程將調節子UHRF1從細胞核隔絕，而Stella缺失所引發的UHRF1功能失調會導致卵子發生期間異常DNA甲基化的積累，相關研究發現揭示了首個調節性因子能夠保護卵母細胞基因組特殊的甲基化狀態。

由於Stella在卵母細胞中處於高度表達的狀態，隨後研究人員重點對卵子發生期間Stella的體內功能進行了研究，此前研究人員通過研究發現，沒有Stella的卵細胞並不能夠支持植入前胚胎的發育，本文研究中研究者闡明了缺失Stella的卵母細胞中轉錄惰性區域所發生的預先高度甲基化過程。這些母源性等位基因上超甲基化的異常啟動子會嚴重影響合子基因組的激活以及植入前胚胎的發育。

更有意思的是，缺少DNA甲基化的母源性基因組似乎並不會影響植入前胚胎的發育，本文研究表明，保持一種獨特的低甲基化狀態的卵母細胞基因組至關重要。此外，研究者還發現，通常被認為能維持DNA甲基轉移酶功能的特殊分子—DNMT1，僅會在體內半甲基化的DNA中處於激活狀態，而且其也是引發Stella缺失的卵母細胞中異常DNA甲基化的DNA甲基轉移酶，同時也能證明DNMT1在體內的去甲基化活性。

最後研究者表示，本文研究重寫了教科書中對DNA甲基轉移酶的分類，同時還闡明了DNMT1分子在有絲分裂後期細胞中的功能性角色，這或許能夠幫助闡明DNMT1在機體老化過程中所扮演的關鍵角色。

2. 復旦大學Cell子刊發文揭示TET2如何聯繫表觀遺傳調控和基因組穩定性維持

doi.org/10.1016/j.celrep.2018.10.028

DNA雙加氧酶TET2能夠通過催化5-甲基胞嘧啶發生去甲基化來進行基因表達的調控，通過表觀遺傳學的方式影響基因活動。但TET2本身不包含序列特異性的DNA結合區域，因此TET2如何被招募到特定的基因位點仍然不是特別清楚。最近著名華人學者管坤良等人對上述問題進行了研究並將相關結果發表在國際學術期刊Cell Reports上。

在這項研究中，研究人員通過雙雜交篩選的方法發現多個轉錄因子可能與TET2發生相互作用。實驗結果表明SNIP1能夠與TET2發生物理性相互作用，並介導TET2與一些轉錄因子結合，其中包括c-MYC。

進一步研究表明SNIP1能夠將TET2招募到c-MYC靶基因的啟動子位置，其中包括參與DNA損傷應答和細胞活力的基因。TET2能夠通過SNIP1依賴性方式避免細胞發生DNA損傷誘導的細胞凋亡，對細胞發揮保護作用。

總得來說，這些結果揭示了TET2能夠通過與一個共激活因子和許多具有序列特異性的DNA結合因子發生相互作用實現與特定基因啟動子的結合。該研究也發現TET2-SNIP1-c-MYC途徑在介導DNA損傷應答方面的作用，將表觀遺傳調控和基因組穩定性維持聯繫在一起。

3. 兩篇Nature論文聚焦英國生物樣本庫中的基因組和表型數據

doi:10.1038/s41586-018-0579-z.

doi:10.1038/s41586-018-0571-7.

兩個研究團隊獨立地在Nature期刊上發表兩篇論文，描述了使用英國生物樣本庫（UK Biobank）中的全套數據開展的研究。第一個研究團隊由來自英國、澳大利亞和瑞士的研究人員組成---他們搜索了英國生物樣本庫，從中尋找遺傳變異和表型之間的關聯性，以便填補這些數據中的空白。第二個研究團隊由牛津大學的研究人員組成---他們使用英國生物樣本庫旨在將遺傳數據與相關的1萬幅MRI腦部掃描圖進行比較。Nature期刊針對這兩篇論文還發表了由特約撰稿人Matthew Warren撰寫的一篇新聞與評論類型的文章---他概述了以另一種方式將英國生物樣本庫和其他的生物樣本庫用於基因研究工作中。這兩篇論文是首次發表利用英國生物樣本庫開展的研究。

作為一種資料庫，英國生物樣本庫包含著居住在英國的大約50萬人（年齡在40到69歲之間）的遺傳數據。它還包括針對每個人的生活方式、體型以及唾液、血液和尿液測試結果等方面的數據。作為一個意外收穫，它還包括數以千計的MRI掃描圖。英國生物樣本庫始於2006年，是由一個團隊構建出來的，而且該團隊將繼續在未來30年內添加從原始的志願者那裡獲得的新數據。它設在英格蘭的曼徹斯特市。

在第一篇論文中，第一個研究團隊利用英國生物樣本庫中的關於標誌物的基因型填補（genotype imputation, 它是一種統計學程序）來填補這些數據中的空白。預計這將有助於在未來使用英國生物樣本庫的科學家們。在第二篇論文中，第二個研究團隊將英國生物樣本庫中的遺傳信息與來自相同志願者的MRI掃描圖進行了比較，以便尋找其中存在的關聯模式。他們報道，他們將150人與腦部疾病或在MRI掃描圖中出現的其他異常情況相關聯在一起。他們還發現一些與基因有關的疾病，比如，多發性硬化症與大腦白質中的基因有關。

鑒於英國生物樣本庫的規模和日期的多樣性，它預計將成為未來幾十年遺傳學研究人員的重要工具。它將向任何希望免費使用它的人開放。

4. Cell：華大基因主導的最大規模中國人基因組測序結果揭示獨特的病毒感染模式

doi:10.1016/j.cell.2018.08.016.

在一項新的研究中，通過分析全球最大的涉及141431名來自中國各地的孕婦的基因組數據，來自中國深圳華大基因等研究機構的研究人員發現了基因與出生結果（包括雙胎妊娠和女性第一次懷孕時的年齡）之間存在意想不到的關聯。這種分析還允許這些研究人員重建中國不同種族群體在近代的人口流動和通婚，並有望有助於鑒定出讓人們容易患上傳染病的基因。相關研究結果發表在2018年10月4日的Cell期刊上，論文標題為「Genomic Analyses from Non-invasive Prenatal Testing Reveal Genetic Associations, Patterns of Viral Infections, and Chinese Population History」。

這些孕婦提供了血液樣本來測試胎兒染色體異常，主要是唐氏綜合症。這種稱為無細胞胎兒DNA測試的技術是一種非侵入性產前測試方法。鑒於孕婦的血液中漂浮著來自她們未出生的孩子的DNA，這種技術是可行的。通過快速鳥槍測序，實驗室能夠讓血液中所有自由漂浮的DNA發生斷裂，並對大小剛好的DNA片段進行測序以便診斷唐氏綜合症。

儘管在美國尚未普及，但是這種非侵入性產前測試在中國是很常見的：全球70％的此類測試都是在中國進行的。孕婦的血液取樣能夠在早期進行，是沒有風險的，然而美國的標準產前測試涉及羊膜穿刺術或絨毛膜絨毛取樣，這兩種方法都需要從子宮內獲取胎兒細胞，並有可能傷害未出生的孩子。

產科醫院付錢讓華大基因進行這些測試，但獲得了每名孕婦的知情同意，以便為了研究目的對經過部分測序的基因組進行分析，此外每名孕婦都保持匿名。所有分析均在中國進行，而且這些數據存放在中國國家基因庫中。

這種數據分析揭示出一個稱為NRG1的基因發生的變異與雙胞胎的發生率或多或少存在著關聯。這個基因的一種變體在懷有雙胞胎的孕婦中更常見，並且與甲狀腺功能亢進相關，這突出表明甲狀腺功能與雙胎妊娠之間存在著關聯，這一點之前在小鼠身上觀察到。另一個稱為EMB的基因發生的變異與年齡較大的首次懷孕的母親存在關聯。這種分析還發現了幾個之前未發現的與身高和身體質量指數（BMI）相關的基因。

可能最令人感興趣的是，對孕婦血液中的DNA進行測序可提供關於在體內血液中循環流通的病毒的信息，因而可將病毒與決定著疾病易感性的基因相關聯在一起。比如，一個基因發生的變異與孕婦血液中更高水平的人皰疹病毒6型（HHV-6）有關。HHV-6是一種相對良性的嬰兒皮疹（稱為玫瑰疹）的最為常見的原因，但是較高的「病毒載量」與更嚴重的癥狀相關聯。患有阿爾茨海默病的人的大腦中也含有較高水平的HHV-6。

更多的關聯性仍有待發現。迄今為止，深圳華大基因研究團隊對來自300多萬孕婦的基因組進行了測序，其中大部分都伴隨著可用於發現遺傳關聯的母親和嬰兒健康信息。

論文共同作者、華大基因研究院院長徐迅（Xun Xu）說，「如果你有這些基因型，並將它們與表型進行比較，那麼你能夠找到解釋人類性狀的遺傳變異。」

為了找到與人類性狀（比如身高和體重）相關的基因，科學家們通常對少數（數百至數千個）基因組進行徹底測序並掃描基因組中的序列變異，這些變異在具有這種性狀的人群中更常見。如今的金標準是鑒於測序過程中存在固有誤差，對每個基因組進行60次測序，以確保測序準確性。即便對每個基因組僅測序20次，這是不錯的但不是很好，而且它仍然是成本高昂的。

這項新研究僅依賴於部分基因組序列---獲得它們的成本更低，但是它們的數量是龐大的。平均而言，每名孕婦的大約10%的基因組被測序，這是因為這是醫生診斷胎兒染色體異常所必需的。比如，唐氏綜合症（也稱為21三體綜合症），是由三條而不是兩條21號染色體引起的。單個測序循環就足以確定某些基因的數量是否比正常情況高出50％，這表明存在一條額外的染色體。

在對這些部分測序的基因組進行重建時，還有另一個重要的數據集可供使用：迄今為止所有已被測序的完整的人類基因組，以及它們各自的變異。

使用141000多個部分測序的基因組進行推算的結果表明這種重建的中國少數民族和佔主導地位的漢族的人口地理分布反映了中國過去100年來已知的人口流動情況。

鑒於這種樣本規模如此之大，這些研究人員能夠了解近代的中國人口流動情況，包括中國政府政策導致的人口遷移。比如，中國西部的許多漢族人口與東海岸大城市的人口密切相關，這反映出在近代，大量人口遷移到人口稀少的鄉村。

這些研究人員還發現，許多中國人具有在印度人、東南亞人以及舊絲綢之路路線上的歐洲人中常見的基因變異。

如今，這些研究人員正在分析100萬接受非侵入性產前測試的中國女性的基因組。

5. NAR：抗生素環丙沙星或會對細胞線粒體基因組產生顯著影響

doi: 10.1093/nar/gky793

近日，一項刊登在國際雜誌Nucleic Acids Research上的研究報告中，來自東芬蘭大學的研究人員通過研究發現，抗生素環丙沙星或對細胞中線粒體基因組有著顯著的影響。抗生素通過抵禦機體細菌或真菌的感染挽救了很多人的生命，但如今科學家們發現了抗生素或許也存在一些副作用，與大多數藥物一樣，許多抗生素也會對機體的新陳代謝產生不良影響，甚至會讓患者或多或少出現一些嚴重癥狀。

環丙沙星是一種氟喹諾酮類抗生素，氟喹諾酮類抗生素通常是廣譜類抗生素，其常用於呼吸道、尿道和耳部感染，雖然這類藥物的耐受性較好，但一些服用氟喹諾酮類抗生素的患者仍然會出現嚴重的健康問題，比如肌腱斷裂、永久性的神經損傷或抑鬱症等，其背後的原因目前研究人員並不清楚。

這項研究中，研究人員調查了抗生素環丙沙星對細胞中線粒體的影響效應，線粒體是一種重要的細胞器，其主要負責產生機體所需的能量；線粒體擁有小型環狀基因組，而該基因組的功能需要拓撲異構酶來維持，拓撲異構酶能夠調節DNA的拓撲結構，比如其能通過切割和重新連接DNA序列從而解開基因組結點和過度纏繞。而環丙沙星能夠抑制拓撲異構酶的促旋酶，從而誘發細胞死亡，同時其也會抑制宿主自身細胞的2型拓撲異構酶的功能。

研究者Steffi Goffart說道，我們注意到，2型拓撲異構酶對於線粒體基因組的複製尤為重要，因為其能夠通過移除一些正向的扭曲來調節線粒體小型DNA分子的纏繞過程。而環丙沙星能夠通過改變線粒體DNA的拓撲結構來阻斷線粒體基因組的維持和轉錄功能，從而損傷線粒體的能量產生，阻斷細胞生長和分化；對線粒體DNA所造成的劇烈影響似乎就會造成患者所經歷的嚴重副作用，因此研究人員提醒患者在使用諸如環丙沙星等氟喹諾酮類抗生素進行治療時一定需要謹慎。

6. NAR：人類基因組中或含有超過20%的非編碼基因

DOI: 10.1093/nar/gky587

近日，一項刊登在國際雜誌Nucleic Acids Research上的研究報告中，來自美國國家癌症研究中心的科學家們通過研究發現，高達20%的編碼基因可能根本就無法進行編碼，因為這些基因具有非編碼或偽基因（即過時的編碼基因）的特徵，由此導致的人類基因組的縮小或許會對生物醫學領域產生重要的影響，因為產生蛋白質的基因數量以及其身份對於科學家們研究包括癌症和心血管疾病在內的多種疾病都至關重要。

2003年科學家們完成了人類全基因組測序工作，研究人員發現，人類基因中實際上攜帶有2萬個彼此分離的編碼基因。研究人員對編碼相關人類蛋白質組的基因進行了分析，對來自資料庫GENCODE/Ensembl， RefSeq和UniProtKB中參考蛋白質組的詳細對比分析後他們發現了22210個編碼基因，但這些基因中僅有19446個基因出現在資料庫中；而剩下的2764個基因似乎僅存在於一個或兩個資料庫的注釋中，而這些基因幾乎所有都可能是非編碼或偽基因，實際上，這些基因連同另外1470個編碼基因都無法向典型的蛋白質編碼基因一樣進化，也就是說，總共有4234個基因都不能編碼產生蛋白質。

研究者Tress解釋道，如今我們能夠詳細分析這些基因，而且有超過300個基因都被重新歸類為非編碼基因，而這些結果已經被GENCODE國際聯合會在人類基因組中進行了全新註解。這項研究再次強調了科學家們對人類全基因組測序15年後人類細胞中真實基因數量的懷疑，儘管最新數據顯示，編碼人類蛋白質的基因數量超過了2萬個，但研究人員表示，我們的研究證據指出，人類機體中或許僅有1.9萬個編碼基因，但研究人員目前並不清楚這1.9萬個基因到底是哪些。

研究者David Juan說道，讓我們非常不可思議的是，一些看似非常罕見的基因已經被大量研究了，而且有超過100個科學出版物都基於這樣的假設認為這些基因能夠產生蛋白質；本文研究結果表明，人類基因組可能仍然存在很多不確定性，後期研究人員仍然需要對人類蛋白質組進行大量研究，因為其對於醫學領域非常重要。

7. Autoimmunity：科學家成功開發出能研究細胞表觀基因組學特性的新型工具

DOI: 10.3109/08916934.2015.1134511

如今研究人員都知道，表觀基因組在控制DNA表達上扮演著關鍵角色，而且表觀基因組的一系列改變與多種健康問題直接相關，比如癌症、自身免疫性障礙等多種疾病，但目前科學家們關於表觀基因組並不是知道地很多，甚至也並沒有工具去研究表觀基因組。

刊登在國際雜誌Autoimmunity上的研究報告中，來自北卡羅來納州立大學的科學家們通過研究開發了一種新型工具來研究表觀基因組；當人們談論起「表觀基因組」時，它們指的是蛋白質及其與蛋DNA自身或蛋白質相關的一系列化學修飾的集合，這些蛋白質和化學修飾在決定基因功能開啟或關閉上扮演著關鍵角色。

目前研究表觀基因組學的研究人員不得從成千上萬個細胞中提取DNA和相關的表觀遺傳學物質來得到一份樣本，隨後他們會對樣本進行生化分析來確定表觀遺傳學物質是否存在。本文中，研究人員學習了更多內容，比如他們通過研究鑒別出了健康細胞和疾病細胞表觀基因組學的差異。

研究人員並沒有方法來監測活細胞中表觀基因組的改變，而且也沒有方法改變活體細胞中的表觀基因組學特性，一旦確定了細胞的表觀基因組特性的話，或許就能幫助研究人員確定特殊蛋白質或化學修飾在調節DNA表達上扮演的關鍵角色。如今在美國國家科學基金會的資助下，研究人員Albert Keung等人通過研究開發了一種分子尺度的工具來監測或修飾細胞的表觀基因組特性，如果這種新型工具被證明可用的話，那麼或許有望推動整個表觀遺傳學領域的研究。

研究者Keung表示，我們所開發的早期版本的分子工具能夠讓我們清楚觀察到此前無法看到的表觀基因組信息，讓我們興奮的是，這種新型的分子尺度工具不僅能讓我們觀察並分析細胞的微觀世界，還能幫助推動多種人類疾病的研究，對於後期開發治療癌症等疾病的新型療法至關重要。

8. Science：重磅！西安交大葉凱團隊成功破譯罌粟基因組

doi:10.1126/science.aat4096.

在一項新的研究中，來自中國西安交通大學、上海海洋大學；英國約克大學、威康基金會桑格研究所；澳大利亞太陽製藥私人有限公司的研究人員破譯出罌粟（opium poppy）基因組的DNA密碼，揭示出這種植物產生用於製造重要藥物的藥用化合物的關鍵步驟。這一發現可能為科學家們提高這種藥用植物的產量和抗病性鋪平了道路，從而確保可靠和廉價地供應最有效的用於緩解疼痛和姑息治療的藥物。相關研究結果於2018年8月30日在線發表在Science期刊上，論文標題為「The opium poppy genome and morphinan production」。論文通信作者為西安交通大學青年科學家葉凱（Kai Ye）教授和約克大學的Ian A. Graham教授。論文第一作者為西安交通大學的郭立（Li Guo）副教授和楊曉飛（Xiaofei Yang）講師、約克大學的Thilo Winzer和Yi Li，以及威康基金會桑格研究所的Zemin Ning。

這些研究人員取得的突破揭示出導致咳嗽抑製劑那可丁（noscapine）以及止痛藥嗎啡（morphine）和可待因（codeine）產生的生物合成途徑的起源。

生物化學家幾十年來一直對植物如何經過進化後成為地球上最豐富的化學物多樣性來源之一感到好奇。在這項研究中，通過使用高質量的基因組裝配，這些研究人員闡明了這種情形在罌粟是如何發生的。

與此同時，這項研究將為開發植物育種分子工具奠定基礎，這些工具可確保在發展中國家和發達國家可靠且廉價地供應最有效的用於緩解疼痛和姑息治療的止痛藥。

科學家們目前正在開發的基於合成生物學的方法來製造那可丁、可待因和嗎啡等化合物，在這種方法中，來自植物的基因通過基因工程手段被導入到酵母等微生物系統中，從而使得能夠在工業發酵罐中製造所需的化合物。然而，罌粟仍然是這些藥用化合物中最便宜的和唯一的商業來源。

在這項新的研究中，這些研究人員獲得2.7Gb的分布在11條染色體上的罌粟基因組序列的高質量組裝。這使得他們能夠鑒定出一個較大的由15個基因組成的基因簇，這些基因編碼參與兩種不同生物合成途徑的酶，其中這兩種生物合成途徑參與了可待因和嗎啡的前體物質和那可丁的產生。

植物具有重複（或者說加倍）其基因組的能力，當這種情況發生時，重複的基因就能夠自由地進化出其他的功能。這使得植物能夠產生新的機制來製造多種化合物，用於抵禦有害微生物和食草動物的侵襲，和吸引蜜蜂等有益物種來協助授粉。

這種罌粟基因組裝配允許這些研究人員能夠鑒定出聚集在一起產生STORR基因融合的祖先基因，其中這種基因融合是導致嗎啡和可待因產生的生物合成途徑的第一個主要步驟。罌粟基因組在7800萬年前發生一次相對較新的全基因組重複事件。這種基因融合事件在這種全基因組重複事件之前發生。

葉凱教授說，「一種高度重複的植物基因組和過去1億年間發生的混合進化事件讓我們的分析變得複雜。我們利用互補的前沿基因組測序技術、複雜的數學模型和分析方法研究了罌粟基因組的進化歷史。」

「令人感興趣的是，由於一系列重複、重排和融合事件的發生，兩種生物合成途徑進入相同的基因組區域，從而能夠協同產生新的代謝化合物。」

Ning說，「將多種測序技術結合在一起是進行罌粟基因組高質量組裝的關鍵。鑒於它的基因組大小與人類相似，這個研究項目的主要挑戰是處理組成70.9％的基因組的重複序列。」

9. Nat Biotechnol：重大突破！科學家成功開發出可破譯人類基因組密碼的攜帶型設備！

doi:10.1038/nbt.4060

日前，一項刊登在國際雜誌Nature Biotechnology上的研究報告中，來自諾丁漢大學的科學家們通過研究成功開發出了一種比手機還要小的攜帶型設備，這種設備能用來測定最完整的人類基因組序列，相關研究或有望未來幫助家庭醫生在常規檢查和血液檢查的過程中對患者進行全基因組掃描檢測。

研究者Matthew Loose表示，如今我們正在努力研究使得對基因組進行測序成為高級臨床試驗的常規部分，新型的測序方法首先是能夠成功讀取長鏈未破碎的DNA序列，其所產生的的結果具有99.88%的準確率；而對基因組進行組裝的過程就好像進行拼圖一樣。而且能夠產生極長測序讀取的能力就好像是揭開非常大的謎團一樣。

所謂的納米孔技術能夠闡明機體中指導免疫反應和腫瘤生長的基因組未知部分的信息，這就能夠幫助研究人員利用血液檢測癌症，而且在癌症患者出現癥狀或通過放療技術對癌症組織可見之前這種新型設備就能夠有效捕獲癌症。以疑似感染的患者為例，測序技術能夠幫助搜索患者體內的病毒或細菌，同時研究人員還能觀察患者如何對感染產生反應，值得注意的是，每個人的免疫系統都是不同的，同樣地，這就類似於對每一個人的微生物組進行測序，而我們每個人體內都有大量的微生物群落，其中大部分都位於消化道內。

比如泡一杯茶

研究者Loman表示，對於個體化醫學而言，未來我們想要構築一些圖片來闡明機體對抗生素以及抗癌藥物的反應，人類的基因組由超過30億對分子結構單元（鹼基）構成，其能夠形成25000個基因。這些基因中就包含了許多能夠促進機體生長和發育的指令或元件，其中有些指令出錯就會誘發疾病。

2003年，科學家們歷時十五年首次解析了人類基因組，進行人類基因組測序花費了30億美元，而且參與者來自20多所大學和研究結構；如今這項研究中，研究人員所開發的名為MinIONs的手持式設備只需要花費幾千美元，僅利用3周時間就能對人類基因組完成測序。研究者Andrew Beggs教授表示，在5-10年時間裡，基因測序就會變得非常普遍，就好像燒一壺水和泡一杯茶那麼普遍。

未來研究人員將會使DNA鏈通過由Oxford Nanopore公司製造的極小管狀結構來拼湊出基因組，同時還會攜帶上一些帶電的原子，電流的改變就能夠鑒別出DNA分子，隨後就會被繪製成圖，而完整的基因組測序並不會同一些公司開發的基因檢測包所混淆，比如23andMe和deCODEme公司，這些公司僅會提供DNA的快照信息，而不是整個過程。未來新型的基因編輯技術也將會考慮到DNA代碼發生的超精密改變和修正。

10. Science：鑒定出人體最為致命性瘧原蟲的基因組漏洞

doi:10.1126/science.aap7847

doi:10.1126/science.aat5092

瘧疾是由瘧原蟲引起的。2016年全球有2億多人受到瘧原蟲感染，將近50萬人死於這種疾病，主要是5歲以下的兒童。

寄生於人體的瘧原蟲有四種，即間日瘧原蟲（Plasmodium vivax）、三日瘧原蟲（Plasmodium malariae）、惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）和卵形瘧原蟲（Plasmodium ovale）。惡性瘧原蟲導致世界上所有瘧疾病例的一半，導致大約90％的死亡病例，使得它成為最為致命性的人體瘧原蟲。當及早發現時，瘧疾是一種可治之症，但由於耐藥性不斷增加，當前使用的抗瘧葯（如青蒿素）正在很多地區失效了，因此新的藥物是迫切需要的。

為了理解瘧原蟲需要哪些基因，在一項新的研究中，來自美國南佛羅里達大學和英國維爾康姆基金會桑格研究所的研究人員破壞了惡性瘧原蟲的5400個基因中的幾乎每個基因。令人吃驚地，他們首次發現這些基因中的一半以上是這種瘧原蟲在紅細胞中生長所必需的。相關研究結果發表在2018年5月4日的Science期刊上，論文標題為「Uncovering the essential genes of the human malaria parasite Plasmodium falciparum by saturation mutagenesis」。

來自維爾康姆基金會桑格研究所的研究人員在去年利用小鼠瘧原蟲---伯氏瘧原蟲（Plasmodium berghei）---開展了一項相關的研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.030），但是致命性的人體瘧原蟲需要採用一種不同的方法。在這項新的研究中，這些研究人員使用了一種被稱作piggyBac轉座子插入突變的技術隨機地讓惡性瘧原蟲基因失活，隨後開發出一種新的DNA測序技術來鑒定哪些惡性瘧原蟲基因受到影響。

這些研究人員產生38000多種突變，然後尋找沒有發生變化的基因，這意味著它們是惡性瘧原蟲生長所必需的。他們發現2600多個必需基因，其中大約1000個基因在所有瘧原蟲物種中是保守的，並且具有完全未知的功能。此外，他們發現的很多必需基因位於蛋白酶體通路中，這就使得這個通路成為克服青蒿素耐藥性的一個良好靶標。

11. Nat Genet：科學家成功破解玫瑰花基因組的奧秘

doi:10.1038/s41588-018-0110-3

日前，一項刊登在國際雜誌Nature Genetics上的研究報告中，來自中國和法國的科學家成功破譯了現代玫瑰花的基因組信息，這有望幫助種植者有效改善玫瑰花對害蟲以及乾旱的抗性，同時還有望提高玫瑰花瓶插的壽命。

文章中，研究人員表示，深入分析玫瑰花的DNA或能幫助科學家們繪製出迄今為止的一張最全面的植物基因組圖譜。玫瑰花是情人節、婚禮和周年紀念的「寵兒」，其常常被人們認為是愛的象徵；同時玫瑰花瓣也是價值數十億美元的香水產業不可或缺的一種成分。

研究者Mohammed Bendahmane表示，玫瑰花種植者總是在尋找一些「暢銷」的玫瑰品種，即將迷人的色彩和誘人的香味與抗蟲性和低耗水量相結合；研究人員在文章中最新發布的玫瑰花基因組信息則能夠幫助這些種植者加快對不同玫瑰花品種改良的進程。研究人員繪製的玫瑰花基因組圖譜基於一種名為粉月季（Old Blush）或月季（Rosa chinensis）的玫瑰花的基因組，其於18世紀從亞洲引入歐洲種植。

由於攜帶有36377個基因，這種粉月季被認為是來自200種已知野生品種所形成的當今數千種玫瑰品種的主要祖先之一，最後研究者Bendahmane表示，粉月季對於現代玫瑰花品種開發的貢獻是非常重要的，其雖然是一種普通的玫瑰植物，但我們卻可以從中獲取讓其重複開花的特性。

12. Nat Genet：鑒定出32個人基因組位點與中風風險相關

doi:10.1038/s41588-018-0058-3.

-中風（也稱作卒中）是世界範圍內的第二大死亡原因，但對這種疾病的分子機制知之甚少。如今，在一項新的研究中，一個國際研究小組利用來自520000多人的DNA序列鑒定出人類基因組中的32個位點與中風風險相關聯。相關研究結果於2018年3月12日在線發表在Nature Genetics期刊上，論文標題為「Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes」。

德國慕尼黑大學中風與痴呆研究所主任Martin Dichgans在一份新聞稿中表示，「鑒於單個突變改變中風風險的程度是非常小的，因此這就需要大量受試者來發現這些突變。我們的研究團隊使用了眾多科學家在過去幾年裡建立的大量數據集。」

這項研究是由一個被稱作MEGASTROKE的國際合作組織的成員合作開展的，該組織旨在鑒定出導致中風的遺傳因素。研究人員收集了29項大規模研究（收集了世界各地不同種族人群的DNA樣品）的數據。在這些人中，大約有67000人已經歷中風發作，剩下的45.5萬人作為對照。

利用全基因組關聯薈萃分析，這些研究人員在人類基因組中發現了多個與中風風險相對應的位點，在這些位點中，僅有10個在之前的研究中報道過。這些研究人員還發現通過這種分析確定的幾個基因已成為中風患者經常服用的抗血栓藥物的靶標，儘管這些鑒定出的位點中的一些可能是替代的之前尚未探究的用於中風治療的潛在靶標。

慕尼黑大學的Rainer Malik在這份新聞稿中表示，「這些遺傳發現代表了為這種非常複雜的疾病開發個人化的基於證據的治療方法而邁出的第一步。它們為幾種與中風相關的新型生物通路提供了證據，這些通路可能導致人們發現新的藥物靶點。」

13. Cell：揭示轉移性前列腺癌的基因組特徵和結構變異

doi:10.1016/j.cell.2018.06.039

在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學聖路易斯醫學院、加州大學舊金山分校和密歇根大學的研究人員利用基因測序技術，揭示出100多種侵襲性前列腺腫瘤的完整DNA組成，並準確地找到了這些致命性腫瘤都具有的重要遺傳錯誤。該研究為尋找治療前列腺癌（特別是這種疾病的致命性形式）的新方法奠定了基礎。相關研究結果於2018年7月19日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer」。

論文共同第一作者、華盛頓大學聖路易斯醫學院麥克唐奈基因組研究所助理主任Christopher A. Maher說，「這項研究可能有助於尋找更好地治療侵襲性前列腺癌的方法。一種更為直接的結果是，這些新信息可能幫助醫生們找到鑒定出哪些患者可能患有侵襲性腫瘤的方法，並且有助指導他們的治療決策。」

在美國，每年診斷出16萬多例前列腺癌病例。雖然大約80％的前列腺癌患者體內的腫瘤生長緩慢且這些患者具有有效的治療選擇，但是大約有20％的前列腺癌患者患有這種疾病的最具侵襲性的形式---這是這項新研究的重點。

大多數的前列腺癌遺傳學研究都集中在腫瘤用來產生蛋白的基因組部分，即蛋白編碼基因。蛋白就像細胞機器一樣發揮作用。當它們正常地運作時，蛋白執行良好的健康所需的細胞任務。但是當蛋白不能正常地工作時，包括癌症在內的疾病可能就會產生。

然而，表達蛋白的基因僅占整個基因組的1％至2％。這項新的分析是首次對轉移性前列腺腫瘤的全基因組---所有的DNA，包括每個腫瘤的基因---開展大規模研究，並揭示出很多轉移性前列腺腫瘤在它們的基因組中調節著蛋白編碼基因的區域上存在著問題。

Maher說，「蛋白編碼基因是比較重要的，但是當你僅專註於它們時，你可能會錯過調節這些基因的基因組區域中存在的突變。」

Maher說，這些研究人員吃驚地發現大約80％的這些侵襲性腫瘤在控制雄激素受體基因的基因組區域中存在著相同的遺傳變化。這些遺傳錯誤增加了雄激素受體在前列腺癌細胞表面上的表達水平。這類受體與睾酮等雄激素結合併促進腫瘤生長。

Maher說，「這是最令人吃驚的研究結果之一。我們在基因組的這個調節區域觀察到了太多重複的DNA拷貝。在其中的一些患者中，雄激素受體看起來是完全正常的。但這些患者有太多的雄激素受體的原因在於這類受體的調節區域被上調，這就使得它在著重關注蛋白編碼基因的測序研究中被忽略掉。」

除了傳統的外科手術、化療和放療之外，一種常見的前列腺癌治療涉及雄激素剝奪療法，在這種方法中，藥物被用來阻斷睾酮與雄激素受體之間的結合。鑒於前列腺腫瘤通常是激素驅動的癌症，因此阻斷睾酮結合這種受體就會減緩腫瘤生長。

參加這項研究的所有男性患者體內的腫瘤都已對雄激素剝奪治療產生抵抗性，這意味著無論睾酮是否存在，雄激素受體始終在開啟，並促進這種腫瘤生長。處於這種情形下的患者沒有有效的治療選擇。這些研究人員證實超過80％的這些患者攜帶著有助於解釋他們的癌症侵襲性的突變；這些遺傳錯誤激活了雄激素受體。

這些研究人員也發現了其他已知的參與癌症的基因---包括那些有助於DNA修復的基因，比如TP53和BRCA2---所起的重要作用。

14. Science：任性！基因組中的一些CpG故意地發生半甲基化

doi:10.1126/science.aan5480

doi:10.1126/science.aat0789

在一項新的研究中，來自美國埃默里大學的Chenhuan Xu和Victor Corces發現基因組中的一些CpG位點能夠故意地而不是偶然地發生半甲基化（hemimethylated）。相關研究結果發表在2018年3月9日的Science期刊上，論文標題為「Nascent DNA methylome mapping reveals inheritance of hemimethylation at CTCF/cohesin sites」。在這篇論文中，這兩名研究人員描述了他們對DNA甲基化和在DNA複製後子鏈中的半甲基化DNA命運的研究。日本綜合醫學科學中心發育遺傳學小組的Jafar Sharif和Haruhiko Koseki針對這項研究在同期Science期刊上發表了一篇觀點類型的標題為「Hemimethylation: DNA"s lasting odd couple」的論文。

DNA甲基化（甲基添加到DNA分子上）是一種修飾，用於調節植物和動物中的基因轉錄、胚胎髮育和細胞分化。在動物（特別是哺乳動物）中，甲基化對稱性地發生在CpG二核苷酸上，這導致CpG組分上相應的胞嘧啶鹼基發生甲基化。但是，正如這兩名研究人員指出的那樣，這個過程在DNA複製過程中停止了，在這段時間內，一條未甲基化的子鏈和一條甲基化的母鏈一起工作，從而產生半甲基化的CpG二聯體。此時的DNA就被稱作半甲基化的DNA（hemimethylated DNA）。

之前的研究已表明這種半甲基化的DNA通常傾向於發生完全甲基化，或者在某些情況下通過稀釋而發生去甲基化。但是，大約10％的滋養層細胞或胚胎幹細胞仍然保持半甲基化。在此之前，這是出於簡單的偶然性還是有其他的過程在發揮作用一直是個謎。在這項新的研究中，這兩名研究人員發現至少有一些半甲基化的事件是故意發生的。再者，他們發現半甲基化的事件是遺傳性的而且是在幾次細胞分裂過程中發生的。

為了更多地了解關於這個過程的信息，這兩名研究人員繪製出三類DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferase, DNMT）靶向的DNA甲基化組（methylome），這顯示了DNMT和子鏈中的胞嘧啶之間發生一些相互作用。他們還證實在多能性細胞的相互作用位點上，CpG半甲基化具有遺傳性。更具體地說，他們發現在DNA複製過程中，在複製叉處，半甲基化的DNA被UHRF1（一種讀取蛋白）結合，此後，DNMT1經招募後用於將半甲基化的CpG轉化為對稱性甲基化。這會重新恢復DNA複製之前存在的原始的對稱性甲基化。他們還發現DNMT1結合的新生DNA片段絕大部分是半甲基化的。這提示著半甲基化實際上可能起著穩定染色質相互作用的作用。

15. Science：重大進展！繪製出惡性瘧原蟲的藥物可靶向基因組圖譜

doi:10.1126/science.aan4472

doi:10.1126/science.aar4189

在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校等研究機構的研究人員利用全基因組分析和化學遺傳學（chemogenetics）方法，在惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）---一種導致瘧疾的瘧原蟲---的262種瘧原蟲細胞系中鑒定出新的藥物靶標和對37種不同的抗瘧疾藥物產生抗藥性的抗性基因。相關研究結果發表在2018年1月12日的Science期刊上，論文標題為「Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics」。

這項研究證實了之前已知的有效地導致這種瘧原蟲產生抗藥性的基因修飾，而且也揭示出加深理解這種瘧原蟲潛在生物學特徵的新藥物靶標。

論文通信作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院兒科系藥理學與藥物發現教授Elizabeth Winzeler博士說，「利用惡性瘧原蟲抗性組（resistome）---抗生素抗性基因集合---和它的藥物可靶向（drug-able）的基因組將有助於指導新的藥物發現工作，和增進我們對這種瘧原蟲如何經過進化加以反擊的認識。」

惡性瘧原蟲是通過被感染的瘧蚊（Anopheles mosquitos）的叮咬傳播給人的單細胞原蟲。它導致大約所有瘧疾病例的一半。瘧疾給人類健康造成巨大影響---據世界衛生組織（WHO）估計，2016年全世界有2.16億例瘧疾病例，有44.5萬人死於瘧疾---的部分原因是這種瘧原蟲特別擅長改變它的基因組來逃避和抵抗藥物治療和人體免疫系統。

Winzeler說，「一次感染能夠導致一個人體內含有超過1萬億個無性血液階段的瘧原蟲。即便具有相對較低的隨機突變率，這些數字也賦予非凡的適應性。在僅幾輪複製周期中，惡性瘧原蟲基因組就能夠獲得一種隨機的遺傳改變，這可能導致至少一個瘧原蟲對一種藥物或人體編碼的抗體產生抵抗力。」

這些研究人員說，這種快速的進化對控制這種疾病提出了重大的挑戰，但是它也能夠在體外加以利用，以便準確地記錄這種瘧原蟲在已知的抗瘧疾藥物的存在下如何經過進化產生抗藥性。它也能夠被用來揭示出新的藥物靶標。

Winzeler及其同事們採用了全基因組測序和多種不同的抗瘧疾化合物，而不是關注於惡性瘧原蟲與單個化合物之間的相互作用，或者研究這種瘧原蟲中的潛在抗性基因。所獲得的數據集揭示出發生多種不同的突變。抗藥性瘧原蟲通常在潛在的靶基因中包含突變，而且在其他的無關基因中也包含額外的突變。

Winzeler說，「我們的研究結果證實和強調了惡性瘧原蟲進化出耐藥性是極其複雜的，但是它們也鑒定出新的藥物靶標或者抗藥性瘧原蟲用來對每種化合物產生抗藥性的抗性基因。它不僅揭示出惡性瘧原蟲的複雜的化學遺傳全景，而且也為設計新的小分子抑製劑來抵抗這種病原體提供潛在的指導。」（生物谷 Bioon.com）

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