肝癌為啥這麼難治？免疫治療效果如何？

文|秦叔逵，菠蘿

秦叔逵教授，解放軍八一醫院副院長，國際腫瘤免疫學會（SITC）理事；亞洲臨床腫瘤學會（ACOS）常務理事；中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長。

一

肝癌是最著名的「窮人癌」，因為它在發展中國家，尤其是中國高發。全球超過一半的肝癌患者都在中國！全球每年發病數在84萬左右（中國佔47萬），死亡78萬左右（中國佔42萬）。

很重要的一點是，中國和歐美的肝癌是不同的。

首先，中國肝癌的發病原因和分子生物學特性與歐美國家有很大的不同，學術上叫做「高度異質性」。比如，中國肝癌主要和乙肝病毒有關，而國外主要是丙肝和其它非肝炎病毒因素（喝酒，肥胖等）引起的。

這導致中國肝癌的臨床表現，篩查診斷以及治療策略，都無法完全照搬國外，需要有自己的特色研究。

二

大家都知道，中國肝癌的整體存活率一直不高，為啥呢？

有以下幾個重要的原因：

第一，肝癌患者比較特殊，他們普遍同時有兩類不同性質的疾病。

一個是肝癌，另一個是基礎性肝病，比如病毒性肝炎，肝硬化，肝功能異常，以及它們帶來的併發症等。所以在治療的時候，需要全面兼顧，不僅要控制腫瘤，還要控制基礎肝病。其它腫瘤都沒有這樣的情況，所以它比較難治。

第二，高危人群沒有定期進行體檢的習慣，沒有早期發現。

中國很多患者發現時就已是肝癌晚期了。其實，早期肝癌通過手術為主的治療方案，還是有希望獲得比較好的效果。但現實中，這類患者只有15%，其餘85%的患者都喪失了手術時機。值得關注的是，中國70%以上的肝癌患者為HBV陽性。因此，HBV的有效篩查很重要。

第三，新葯及研究比較匱乏。

歐美髮達國家肝癌的發病率較低，這不僅導致針對肝癌的新葯研發有限，而且結果也不一定能直接惠及中國患者。加之早年我們引進國外新葯速度比較慢，更讓醫生和患者望眼欲穿。但最近，隨著政策改革，針對創新葯的審評審批已經大大加快，希望未來能進一步開放，讓中國患者在第一時間就能從新葯中受益。

三

PD-1類免疫療法是最近很火的新型治療方法。循證數據如何呢？

PD-1類免疫療法之所以能在美國上市治療肝癌，主要是基於一項名為CheckMate 040的全球臨床研究。它是一項非常經典的試驗，打開了晚期肝癌免疫治療的大門。由於該試驗在不斷地隨訪和更新入組患者的長期生存情況，因此從2015年到現在，幾乎每一個臨床大會，無論歐洲，美國，還是中國，都會談到這個試驗，可謂經久不息。

這個研究設計非常豐富，患者中包含很多亞組，比如，按照是否使用索拉非尼，可以分為一線和二線；按照是否有肝炎病毒感染，可以分為無感染，丙肝病毒感染和乙肝病毒感染。

重要的是，從結果來看，這些患者都是獲益的。

比如說客觀有效率（腫瘤顯著縮小患者比例）：一線治療有效率在20%左右，二線治療有效率則在15%左右，這比索拉非尼當年臨床試驗中2%-3.3%的數據有了顯著的提高。

重要的是，患者生存也能獲益。試驗中，一線治療中位總生存期達到了28.6個月，二線治療中位總生存也在15個月以上。在肝癌這個挑戰很大的領域，這個結果是非常讓人鼓舞的。

免疫療法還有個優勢就是副作用比較可控。

是葯三分毒，希望一種藥物沒有任何一點毒性是不可能的，臨床專家最關心的有幾點：

· 是不是可以預測

· 是不是很嚴重

· 是不是可以治療和處理

· 是不是停葯後可逆

免疫治療副作用相對可預測可控，總體來看，安全性比化療等要好很多。

那免疫治療對中國肝癌患者也有效么？

對於部分患者來講，答案是肯定的。

一方面，CheckMate 040的研究中也包括了亞洲患者。分析數據發現亞洲患者的臨床獲益與歐美沒有什麼大的區別，比如二線治療的客觀有效率也是在15%左右。

另一方面，免疫療法已經在中國香港獲批肝癌適應證，有些患者會去香港治療，得到明顯獲益。

目前中國CSCO指南推薦了兩個免疫腫瘤藥物用於肝細胞癌二線治療，一個是納武利尤單抗，另一個是帕博利珠單抗。兩者的臨床研究數據都證明患者整體能從中獲益，沒有任何爭議。

但在國內，指南還沒有推薦免疫腫瘤藥物作為一線治療，這是因為肝癌具有高度異質性，加之中國的國情和社情與歐美國家也有所不同，因此還需要更多的數據證明。

四

除了免疫治療，肝癌的靶向治療也有新葯上市。那免疫藥物和靶向藥物到底應該先用哪一個呢？

確實，從臨床試驗結果來看，靶向藥物對中國的肝癌，包括乙肝病毒感染陽性的肝癌效果確實不錯。它和免疫療法的最佳使用順序還沒有定論。事實上，如果不考慮經濟因素，同時副作用可控，很多專家可能會建議免疫藥物和靶向藥物聯用。

比如，在早期研究中，靶向藥物聯合免疫藥物，有效率大幅度的提高，甚至可以翻倍。剛才提到，PD-1抑製劑單用客觀有效率約為20%，而加入了靶向藥物後，可以到40%以上，在小樣本數據中甚至到了50%以上。

需要指出的是，免疫療法聯合治療一定要慎重，尤其是小分子靶向藥物。試驗不能著急，劑量要慢慢加，主要是擔心聯合治療出現疊加和未知的毒副作用。

總結

肝癌原本的治療非常糟糕，但是這幾年，我們從系統化療到分子靶向治療再到免疫治療，以及各種不同階段的組合，和各種聯合的方式，使得肝癌治療有了很大的進步。

肝癌治療會越來越強調多學科合作，多種方式配合的綜合治療。

免疫療法的出現之所以重要，不僅因為本身有一定療效，而且還給了醫生許多的機會來嘗試各種組合。免疫療法聯合傳統的化療、放療、靶向等方法，已經在某些瘤種看到了很好的苗頭，未來這一方面應該有很多令人期待的結果。

從2015年到現在，3年的時間，在晚期肝癌的治療，特別是藥物治療上，以免疫藥物為主的突破，超過了過去30年的總和，進步是非常巨大的。患者有理由保持樂觀，我們一起努力，爭取把肝癌變成一個可管理的慢性病！

* 截至目前，尚沒有免疫腫瘤治療藥物在中國獲批肝癌適應證。

原創：秦叔逵&菠蘿

轉自：菠蘿因子

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