好消息| 針對乳腺癌的新型靶向葯帕捷特在中國獲批上市！
文|菠蘿
這兩天有個重磅消息，就是期待已久的乳腺癌新葯帕捷特（英文名Perjeta，通用名帕妥珠單抗）在中國獲批上市了！
帕捷特是針對HER2陽性乳腺癌的新型靶向葯，
這次中國批准的適應症，是用於「有高複發風險的HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療」，
也就是手術後，使用這個新葯（配合赫賽汀和化療）來降低複發風險。
它之所以獲得批准，就是因為在APHINITY3期臨床試驗中，把高複發風險患者的複發或死亡風險降低了25%左右！
此刻，
距離美國FDA批准相同適應症，只過去了一年。
得益於政府新葯審批改革和企業努力，中美之間抗癌藥的上市時間差距越來越小！什麼是HER2陽性乳腺癌？帕捷特的起效原理是什麼？它和著名的HER2靶向葯赫賽汀又有什麼聯繫和區別呢？今天就來好好聊聊。
（一）
被診斷乳腺癌後，最重要的問題之一，就是知道到底是哪一種乳腺癌。
除了早期和晚期的區別，分子分型也非常重要。
分子分型怎麼做呢？
通過檢測乳腺癌細胞是否表達三個重要蛋白：ER（雌激素受體），PR（孕激素受體）和HER2（人表皮生長因子受體）。這三個蛋白表達（陽性或陰性）不同的組合，就決定了四種主要的乳腺癌分子亞型：Luminal A、Luminal B、HER2陽性和三陰性。
不同乳腺癌的治療是截然不同的。
這次上市的帕捷特是
專門針對HER2陽性乳腺癌的靶向葯
。HER2陽性乳腺癌，最大特點就是癌細胞表面過量表達一種叫HER2的蛋白，經常比普通細胞高几十倍，甚至幾百倍。這個類型的患者佔了乳腺癌整體的20%~25%。
圖：HER2基因擴增導致的強陽性乳腺癌細胞
以前， HER2陽性乳腺癌是治療效果最不好的一類，整體生存期比激素受體陽性，甚至三陰性乳腺癌都要差。
一方面，它通常比激素受體陽性乳腺癌生長更快，也更容易轉移，另一方面，它對化療響應不佳，很容易耐葯。
但隨著生物學研究進展，科學家發現了它的一個軟肋：HER2陽性的乳腺癌，不僅HER2蛋白表達高，而且生長極度依賴於HER2這條信號通路。
這個特性，就給開發新葯提供了思路和機會：如果有靶向葯能抑制HER2信號，就可能精準地殺死癌細胞！
（二）
1998年，科學家成功了！
第一代HER2靶向葯曲妥珠單抗，即大名鼎鼎的赫賽汀成功上市，它也是歷史上第一個上市的抗癌靶向藥物：就像橡皮泥一樣，直接結合在癌細胞表面的HER2蛋白上，從而阻斷信號通路。
圖：赫賽汀抑制HER2信號和癌細胞生長
這個葯革命性地改變了HER2陽性乳腺癌的治療方式和效果。
臨床試驗結果顯示，在化療中加入赫賽汀，可以使更多患者腫瘤縮小，而且響應持續時間更長。更為重要的，是它顯著降低了死亡風險，存活時間也更長！
赫賽汀不僅對晚期患者有幫助，對早中期的HER2陽性乳腺癌效果也很不錯。
最重要的一個應用，就是早期患者手術後使用赫賽汀+化療的輔助治療，能顯著降低複發概率，75%的患者都能臨床治癒。因此，目前無論是什麼分期的乳腺癌，只要是HER2陽性，尤其是強陽性，那赫賽汀都是首選的標準治療的一部分。
最近，赫賽汀已經進入了醫保，患者自費支付價格大幅下降80%以上。進入醫保後不久，它居然賣斷貨了，充分證明了其療效和價值。
（三）
赫賽汀效果不錯，但並不是所有HER陽性患者都能同樣獲益。對於早期HER2陽性患者而言，約25%會在10年內複發，尤其是淋巴結陽性（淋巴結里發現有癌細胞）或激素受體陰性（不表達ER和PR），會具有更高的複發轉移風險。更麻煩的是，一旦複發，很多就變成了晚期，很難再治癒。
為什麼呢？
經過研究，發現主要是因為一些患者的癌細胞在HER2信號被抑制後，能啟動一個備用信號通路：HER3。
癌細胞也知道「備胎」的重要性。
HER2和HER3蛋白屬於表親，都來自一個蛋白家族，長得很像。
HER2是大哥，HER3是小弟。平時都是HER2自己說了算，控制著癌細胞生長。但當HER2被赫賽汀抑制住的時候，一部分癌細胞就啟動了平時不那麼重要的HER3，通過它和剩餘HER2配合，來維持細胞生長。
這就像一個人平時都靠米飯（HER2）為生，但遇到饑荒沒有米飯的時候，麩皮（HER3）也可以填飽肚子，足夠讓他活下去。
了解這個原理，科學家意識到，要提高療效，盡量「餓死」癌細胞，就得同時抑制HER2和HER3，抑制「異源二聚體」。但由於赫賽汀特異性很強，對HER2有用，但對HER3沒用，因此需要開發新葯。
帕捷特應運而生！
它是能配合赫賽汀，同時阻斷HER2和HER3信號的新一代靶向藥物，主要通過兩個機制起效：
帕捷特能阻止HER2與其他相關受體（除了HER3，還有HER1或HER4），形成異源二聚體，從而和赫賽汀形成互補，更好地阻斷HER2信號傳遞。
帕捷特能配合赫賽汀，更好地調動免疫系統殺傷癌細胞。作為抗體藥物，赫賽汀結合細胞表面後，不僅能直接抑制信號通路殺傷癌細胞，還能介導免疫細胞，尤其是自然殺傷細胞，巨噬細胞等對癌細胞進行攻擊。專業上，這叫「抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC ）」。帕捷特的加入可以強化赫賽汀的ADCC作用，更好地調動免疫系統攻擊癌細胞。
（三）
最開始提到了，帕捷特這次獲批，是因為能降低「高複發風險HER2 陽性早期乳腺癌患者」的複發和死亡概率。由於結果優異，於2017年發表在了頂尖的《新英格蘭醫學雜誌上》。
其中最重要的數據，就是下面這兩張圖。
它們展示了帕捷特+赫賽汀+化療的新方案，能有效減少早期HER2陽性乳腺癌患者手術後複發和死亡概率。
尤其是針對轉移複發風險最高的「淋巴結陽性/激素受體陰性患者」，複發和死亡概率大幅下降了25%左右。
除了療效，一個藥物是否有嚴重副作用也非常重要。
而好消息是，研究發現帕捷特的加入，
並沒有顯著增加嚴重毒副作用
。這就為它的上市掃平了道路。
帕捷特的使用並不局限於早期乳腺癌患者，晚期患者也可能受益。
事實上，它早在2012年就已經在美國上市，當時並不是用於早期乳腺癌的輔助治療，而是用於晚期轉移乳腺癌的治療。
臨床試驗中，當把帕捷特加入化療+赫賽汀的標準方案後，治療效果上升了一個新台階。
更多人受益。
單用赫賽汀+化療，HER2陽性病人中有69.3%腫瘤會明顯縮小，而加上帕捷特以後，這個比例提高到了80.2%。
顯著受益患者增加。
單用赫賽汀+化療的時候，有21%患者是完全響應，也就是腫瘤檢測不到了，而加入帕捷特?後，這個比例一下子提高到了近40%！
患者壽命延長。
加入帕捷特後，患者中位生存從40.8個月延長到了56.5個月，增加了16個月左右。
目前，帕捷特是唯一被國際III期臨床研究所證實，和赫賽汀聯用能在輔助治療中顯著降低複發和死亡風險的藥物。
有一點必須強調，那就是
帕捷特必須和赫賽汀聯合
，單用效果並不好，這是生物學決定的。從下面的數據，可以明確看出這一點。
總而言之，赫賽汀徹底改變了HER2陽性乳腺癌治療，現在帕捷特加入，配合赫賽汀，讓早期和晚期HER2陽性患者都能受益，治療效果進一步提高。
很高興，在漫長等待後，廣大中國患者終於不用到國外購葯。希望這類適應症明確，療效清楚的藥物，能儘早進入醫保談判，爭取惠及更多需要的人。
致敬生命！
參考文獻：
1：Slamon DJ,Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonalantibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. NEngl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
2：Slamon D,Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive BreastCancer. The New England Journal of Medicine. 2011;365(14):1273-1283.
3： Pertuzumabplus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med
2012; 366:109-19.
4：AdjuvantPertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med2017; 377:122-131
*本文旨在科普癌症新葯背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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